[发明专利]用反式4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺及其甲酰胺治疗CNS病症

说明书

本申请是申请号为03822016.4、申请日为2003年9月16日、发明名称为“用反式4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺及其甲酰胺治疗CNS病”的中国专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及使用(1R，4S)-反式4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；(1S，4R)-反式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺和N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]甲酰胺的四种异构体治疗中枢神经系统(CNS)病症的方法。 

背景技术

临床医生公认中枢神经系统疾病之间的区别，并且对精神障碍有多种分类方案。由美国精神病学协会出版的Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，Fourth Ed.，Text Revision(本文以下称“DSM-IV-TR^TM”)))提供了技术人员依赖的标准诊断系统，该文献引入本文作参考。根据DSM-IV-TR^TM的框架，Axis I CNS病症包括：童年期诊断的病症(例如注意力短缺症或“ADD”及注意缺陷/多动障碍或“ADHD”)))和成年期诊断的病症。成年期诊断的CNS病症包括(1)精神分裂症和精神病；(2)认知障碍；(3)心境障碍；(4)与焦虑相关的病症；(5)进食障碍；(6)与药物成瘾相关的病症；(7)人格障碍；以及(8)该框架中“尚未包括的病症”。 

本发明特别感兴趣的是DSM-IV-TR^TM分类(1)至(7)的成年期病症以及通常归于第(8)类的性障碍。特别关注的心境障碍包括抑郁症、季节性情感障碍和双相型障碍。特别关注的与焦虑相关的病症为广场恐怖症、广泛性焦虑症、恐怖性焦虑、强迫症(OCD)、惊恐症、急性应激障碍、创伤后应激 障碍、经前期综合征、社交恐怖症、慢性疲劳症、绝经前期、绝经期和男性更年期。 

通常精神病，如精神分裂症的治疗，例如，与心境障碍的治疗十分不同。精神病用D₂拮抗剂，如奥氮平(“典型”和“非典型”抗精神病药)治疗，而心境障碍则用抑制神经元对一元胺，尤其是5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)重摄取的药物治疗。 

用于心境障碍的常规治疗药物包括但不限于选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI’s)，包括氟西汀、西酞普兰、奈法唑酮、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林。 

舍曲林，其化学名为(1S，4S)-顺式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺，被美国国家食品和药品监督管理局批准用于抑郁症的治疗，可以商品名 (Pfizer Inc.，NY，NY，USA)得到。在人受试者中，已证明舍曲林代谢成(1S，4S)-顺式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺，也称为去甲舍曲林或降舍曲林。去甲舍曲林已被描述为“对舍曲林的5-羟色胺能作用的贡献不显著”Ronfield等人，Clinical Pharmacokinetcs，32：22-30(1997)。来自Hamelin等人，Clinical Pharmacology&Therapeutics，60：512(1996)和Serebruany等人，Pharmacological Research，43：453-461(2001)的报告指出降舍曲林是“神经学上无活性的”。这些描述似乎是基于在小鼠模型中的体内进行的5-羟色胺诱导的综合征和下垂症中观察到的结果，然而在体外数据的基础上，原始的辉瑞研究报告提示去甲舍曲林是一种选择性5-羟色胺摄取抑制剂。Koe等人，JPET，226：686-700(1983)。Sanchez等人，Cellular and Molecular Neurobiology，19：467(1999)推测尽管去甲舍曲林作用较低，但它可能在舍曲林的治疗效果中起作用，但是目前文献中并没有证据支持这一理论。