[发明专利]一种帕米膦酸二钠混悬注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种帕米膦酸二钠混悬注射剂，属于医药技术领域。

背景技术

帕米膦酸二钠，其化学名为3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-二膦酸二钠五水合物，分子式：C₃H₉NNa₂O₇P₂·5H₂O，分子量：369.11，为双膦酸类药物，体外和动物试验表明可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用，对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治疗癌症所致的高钙血症。

帕米膦酸二钠由于口服生物利用度极低和其消化道的副作用，目前主要以注射液和冻干粉针剂的方式静脉给药，其临床应用的效果已经得到广大患者的认可，但目前市场上的上述制剂质量不是很好，帕米膦酸二钠本身稳定性不好，其注射液长期贮存会出现颜色加深，澄明度不合格的现象，而冻干粉针剂也会出现复溶后澄明度差，酸度下降的严重问题，据报道酸度降低时会增加静脉型兴奋和其它不期望的副作用，而且肌肉(皮下)注射或静脉泄漏会引起注射部位的强烈刺激，导致局部组织反应，包括坏死。因此迫切需要质量优良的帕米膦酸二钠制剂。

本发明人经过长期认真的研究，进行了大量的实验，出人意料地发现，应用乳化混悬技术制成注射剂，解决了帕米膦酸二钠制剂存在的上述问题，由此完成了本发明。本发明的帕米膦酸二钠混悬注射剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点为稳定好、生物利用度高、毒副作用少等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的帕米膦酸二钠注射剂，具体的说，通过一定含量的表面活性剂、去氧胆酸钠和活性成分的组合，采用乳化混悬技术制成本发明的帕米膦酸二钠混悬注射剂，解决了其注射剂常见的质量问题，降低了副作用，获得了令人满意的技术效果。

本发明解决的技术方案如下：

本发明提供一种帕米膦酸二钠混悬注射剂，由以下重量份的组分制成：帕米膦酸二钠1份、表面活性剂2-18份、去氧胆酸钠1-10份，渗透压调节剂0-10份，冻干支持剂0-30份。

作为本发明一优选实施方案，上述所述的帕米膦酸二钠混悬注射剂，由以下重量份的组分制成：帕米膦酸二钠1份、表面活性剂5-8份、去氧胆酸钠1.5-6份，渗透压调节剂0-5份，冻干支持剂0-16份。

其中，上述所述的组分中，表面活性剂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、吐温80、胆固醇、聚维酮k30、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、胆固醇、平平加、明胶、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，最优选蛋黄卵磷脂和胆固醇重量比为4∶1的组合。

其中，上述所述的组分中，冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种，优选为甘露醇和海藻糖。

其中，上述所述的组分中，渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、丙二醇中的一种或几种，优选为氯化钠。

作为本发明最优选实施方案之一，由如下组分制成1000瓶帕米膦酸二钠混悬注射剂：帕米膦酸二钠15g、蛋黄卵磷脂60g、胆固醇15g、去氧胆酸钠22.5g、甘露醇150g。

作为本发明最优选实施方案之二，由如下组分制成1000瓶帕米膦酸二钠混悬注射剂：帕米膦酸二钠30g、蛋黄卵磷脂144g、胆固醇36g、去氧胆酸钠120g、海藻糖360g。

作为本发明最优选实施方案之三，由如下组分制成1000支帕米膦酸二钠混悬注射剂：帕米膦酸二钠15g、蛋黄卵磷脂96g、胆固醇24g、去氧胆酸钠90g、氯化钠45g。

本发明解决的技术方案还包括：

一种制备帕米膦酸二钠混悬注射剂的方法，包括如下步骤：

(1)将表面活性剂加入注射用水中，再加入帕米膦酸二钠混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；

(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得帕米膦酸二钠混悬注射剂，或者，向乳化液中加入渗透压调节剂，溶解后过滤分装，灭菌，得帕米膦酸二钠混悬注射剂。

其中，注射用水的量为所有原辅料重量总和的6-20倍；组织捣碎器为JJ-2B型高速组织捣碎机，转速为12000-15000r/min，剪切搅拌20-30分钟；高压乳匀机型号为NS1001L，由意大利GEA Niro Soavi公司进口，最大工作压力1500bar，产量10L/hr，循环乳化4-5次。