[发明专利]缓释文拉法辛药物制剂

说明书

本申请是申请号为200480033714.7，申请日为2004年10月29日，发明名称为“缓释文拉法辛药物制剂”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于药物科学领域，提供了一种包含文拉法辛盐酸盐的口服控释制剂。

背景技术

在美国专利US 4,535,186中公开了文拉法辛盐酸盐；在4,761,501和6,342,533中公开了文拉法辛及其类似物的生产，这些文献在此引入作为参考。文拉法辛盐酸盐作为一种抗抑郁药物用于治疗广泛性焦虑症。其它的用途包括防止严重的抑郁疾病复发，及防止两极神经和癫狂疾病、陈旧性创伤性紧张症、迟发型黄体阶段发育障碍疾病、抽动-秽语综合征、神经性贪食症或害羞拖拉者综合征、注意力缺陷疾病、帕金森氏症、癫痫症、小脑功能失调、肥胖症或重量增加、大小便失禁、痴呆及相关疾病。它是优选的抗抑郁药物，当它与选择性的血清素重摄取抑制剂(SSRIs)一起使用时不会引起体重增加。文拉法辛盐酸盐是一种苯基乙胺-衍生物，并且与其他抗抑郁药物(例如，选择性的血清素-重摄取抑制剂、三环化物和四环化物)在化学上无相关性。它被命名为(R/S)-1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐并具有经验通式C₁₇H₂₇NO₂.HCL。文拉法辛的pK_a值为9.4，水溶解度为572mg/mL。

一般认为抗抑郁药物作用的神经化学机制是中枢神经系统(CNS)中的神经递质活性的增强。

文拉法辛及其活性代谢物，O-去甲基文拉法辛(ODV)，是神经元血清素和去甲肾上腺素重摄取的强抑制剂和多巴胺重摄取的弱抑制剂。文拉法辛不抑制单胺氧化酶并且对毒蕈碱、组胺能或α-1肾上腺素能受体不具有明显的亲和力。

所述药物用于以每天37.5至375mg的剂量治疗抑郁影响疾病(例如严重抑郁症)(不推荐使用剂量每天超过375mg的缓释片剂)。所述药物既可以以立释片剂(EFFEXOR)也可以以缓释胶囊(EFFEXOR XR)的形式购得。可购得的持续释放胶囊为37.5、75和150mg胶囊，该胶囊在每天大约相同的时间，在早上或晚上单剂量服用。如果需要，采用常规片剂治疗的抑郁症患者可改为服用最接近日常等量的文拉法辛药剂的缓释胶囊(例如，将每天37.5mg两次替换为每天75mg缓释胶囊一次)。为了使肠胃不适反应最小化，推荐将药物和食物一起服用。

然而，无论是食物还是服药时间都没有发现它们会影响文拉法辛或其活性代谢物的生物利用度。在质量平衡研究的基础上，单一口服的文拉法辛药剂的至少92％被吸收。绝对生物利用度为大约45％而血浆蛋白结合为大约30％。文拉法辛及其活性代谢物，ODV的排出半衰期(T1/2)分别为5±2和11±2小时。

每12小时服用75mg剂量的立释片剂会使文拉法辛和ODV的Cmax分别为225ng/ml和290ng/ml。对于文拉法辛Tmax是2小时，而对于ODV其为3小时。与服用立释片剂相比，服用缓释胶囊能提供一个较慢的吸收速率但是吸收程度相同。相对于立释文拉法辛片剂，150mg剂量的缓释胶囊会导致较低Cmax(对于文拉法为150ng/ml而对于ODV其为260ng/ml)。文拉法辛和ODV缓释胶囊的Tmax分别为5.5小时和9小时。在三天之内口服多次药剂的治疗可达到文拉法辛和ODV的稳定状态浓度。血浆浓度会因肝肾功能损害而改变而不因性别和年龄改变。不良代谢群体，即带有低CYP2D6水平的患者与普通(″正常″)代谢群体相比具有升高的文拉法辛水平而具有降低的ODV水平。然而，不需要进行药剂调整因为曲线(AUCs)下的面积相似。商业可得到的产品是一种文拉法辛(+)和(-)对映体的外消旋混合物。所有的代谢物是外消旋的。

现有技术中存在很多技术用于制备持续的或控释药物制剂。控释装置或给药设备对于本领域人员是公知的，并公开在，例如美国专利US 3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,354,556；5,733,566和6,403,120中，这些文献的内容在此引入作为参考。

美国专利US 6,048,547公开了一种持续-释放文拉法辛盐酸盐药物组合物，其中文拉法辛和微结晶纤维素与聚乙烯氧化物(PEO)相结合并被压制成片剂。