[发明专利]松属素外消旋体在制备治疗脑卒中药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及松属素外消旋体在制备预防和治疗脑卒中药物中的用途。

背景技术

(S)-松属素，化学名称(S)-2，3-二氢-5，7-二羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4- 酮(英文化学名称为：(S)2，3-dihydro-5，7-dihydroxy- 2-benyl-4H-1-benzopyran-4-one)，是一种不溶于水的二氢黄酮类化合物，见 式II，是从蜂胶(propolis)中提取出的一种天然化合物。另外在瑞士五针 松、桉树叶、阿拉伯树胶等很多植物的提取物中也发现了这种化合物。

自80年代起，国内外研究发现了(S)-松属素的多种药理活性，包括抗 菌、抗病毒、抗氧化、抗炎等方面的作用。中国医学科学研究院首先发现(S)- 松属素具有抑制多种因素所致的血管收缩的作用，对多种神经细胞的损伤 也具有保护作用。具体见中国专利CN200410037860.9，在该申请中公开了 用于治疗脑缺血、脑缺血后遗症、神经细胞损伤和功能改变的相关疾病的 用途，机制主要是通过抑制Calpain、NO、CRP以及通过启动大脑内热休 克蛋白的表达，发挥对脑缺血脑组织、神经细胞的保护作用，概括说就是(S)- 松属素可用于治疗脑梗塞。同时，中国医学科学院药物研究所的刘睿等公 开了通过大鼠体内、外脑缺血再灌注模型导致的脑组织缺血缺氧和细胞凋 亡试验，发现(S)-松属素具有缺血再灌注及类似损伤中的神经保护作用 (Pinocembrin protects rat brain against oxidation and apoptosis induced by ischemia-reperfusion both in vivo and in vitro.Brain Res.2008Jun 24；1216：104-15.)。

程永浩等公开了消旋松属素(结构见式I)的合成方法(程永浩，段亚 波，戚燕等，5，7，-二羟基黄烷酮的合成，化学试剂.2006，28(7)：437)。

从现有技术可以得知，对映异构体和药效并无直接或者必然的关系， 总体来说它们之间的关系存在以下几种情况：以外消旋体给药有利的光学 异构体；对映体药理活性相等或相似；对映体无药理活性或者药理活性很 低；对映体药理活性相反；对映体药理活性不同。下面举例详述：

1、对映体具有协同作用，外消旋体给药有利：

多巴酚丁胺(Dobutamine)的左旋体为α-受体激动剂，对β-受体激动 作用较轻微，而右旋体为β-受体激动剂，对α-受体激动作用较轻微，消旋 体给药后，能增加心肌收缩力，但不加快心率和升高血压；

氮异丙嗪(Isohipendyl)是一种抗组胺药，消旋体口服比(-)异构体 强1.4倍，比(+)异构体高2.5倍，消旋体药效作用强的原因可能是一个 对映体改善了另一个对映体的吸收，使得生物利用度提高，或者是一个对 映体降低了另一个对映体的代谢速度，使得作用时间延长。

2、对映体具有等同的活性：

抗组胺药异丙嗪具有一个手性分子，其两种对映体药理作用相同且具 有等同的活性强度，因其受体对药物的对映体没有选择性。

3、对映体活性强弱不同：

β受体阻断剂普萘洛尔，其阻断作用主要依赖于左旋体，因为它具有 与β受体激动剂相同的构型，可以选择与β受体结合，而右旋体作用很弱。

抗高血压药L-甲基多巴具有活性，而D-型则没有活性，这是对映体活 性强弱不同的极端的例子。

4、对映体具有相反药理活性：

硝苯吡啶结构类似物Bay k8644，其右旋体为钙拮抗剂，而其左旋体却 是钙激动剂，二者的药理活性完全不同。

5、对映体具有不同的药理活性：

丙氧芬的右旋体具有强烈的镇痛活性，是左旋体的6倍，几乎没有镇 咳作用，而丙氧芬的左旋体却具有强烈的镇咳作用。(《药物化学》，仉文 升，李安良主编，高等教育出版社：25-26).

从上述例子可以进一步知道，由已知的(S)-松属素的药理活性，无法判 断松属素外消旋体、(R)-松属素是否具有与(S)-松属素相同的药理药效，需 要发明人进行进一步的试验。通过检索现有技术，发现了以下几篇文献：