[发明专利]制备右兰索拉唑的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备右兰索拉唑的方法，尤其是一种经三氟乙醇取代制备右兰索拉唑的方法。

背景技术

右兰索拉唑是一种优于兰索拉唑的胃食管返流病新药，其结构式如下图所示。

FDA批准武田制药北美公司的右兰索拉唑控释胶囊(dexlansoprazole，Kapidex)上市，用于治疗非糜烂性胃食管反流(GERD)引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎(EE)和EE维持治疗，均为一日1次用药。本品为首个上市的2次释药的双重控释(DDR)质子泵抑制剂。制剂规格为每粒30或60mg。

质子泵抑制剂通过抑制H′/K′-ATP减少胃酸的产生。本品含有2种类型的肠溶颗粒，药一时曲线可见2个独特的峰值口服后1-2小时出现第1个峰值，4-5小时出现第2个峰值。此外，本品不受口服食物的影响。

GERD患者白日和夜间都会遭受胃灼热感的折磨。研究显示，以DDR技术制备的本品可24小时解除胃灼热感，为GERD患者提供了令人兴奋的新治疗观念。其不良反应与兰索拉唑相似。

右兰索拉唑获准上市是基于在20多个国家进行的针对约6000例糜烂性和非糜烂性GERD患者的全球性疗效评价研究结果。2项相同设计的8周随机双盲对照研究，分别对本品与兰索拉唑用于治疗EE的疗效进行了对比。结果显示，8周时，本品(60mg)组治愈率较兰索拉唑组高(第1项研究中两者分别为87％和85％，第2项研究中两者分别为85％和79％)，且患者耐受性好。本品30mg维持治疗EE为期6月的数据显示，其治愈EE和解除胃灼热感的疗效较安慰剂高。

现有技术中，已公开了各种右兰索拉唑的拆分方法，此类方法公开于DE 4035455和WO94/27988中。这些方法均涉及下列合成步骤，以2-〔〔〔3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基〕甲基〕硫基〕-1H-苯并咪唑为主要原料氧化来制得外消旋兰索拉唑，然后经过拆分得到右兰索拉唑。但是该方法需要经过多次包结拆分才能得到较高光学纯度的成品，操作复杂，不利于放大生产。

现有技术公开了以2-〔〔〔3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基〕甲基〕硫代〕苯并咪唑为主要原料通过不对称氧化来制备右兰索拉唑的方法。该方法较好地克服了上述拆分方法的不足。但是，过量的反应产物2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基〕甲基〕磺酰基〕苯并咪唑(以下简称砜型)也制备了出来。通常，亚砜中存在的砜难以去掉，例如，JP-A-2000-16992公开的是，一旦制备得到砜，目的化合物亚砜的产量就降低，因为两者的理化性质非常类似，很难分离和提纯。同样，对于右兰索拉唑，为了除去作为类似物的砜，必须用柱色谱法及其类似方法进行处理。所以，诚如WO 01/04109所指出的，该方法具有以下不足：

(1)不对称氧化的过程中会产生N-氧化物和砜型类似物等杂质，这些杂质难以通过重结晶等常规的纯化方法除去，因此该方法需要通过色谱法除杂，然而该除杂方法成本过高。

(2)为了精确地控制不对称氧化过程中氧化作用，需将诸如钒等过渡金属用作催化剂来抑制杂质的产生，但是这样仅能阻碍N-氧化物的产生，并不能降低产物当中砜型类似物等杂质的含量，并且这些过渡金属会给活性组分带来毒性。

CN1437592A公开了在不对称氧化得到右兰索拉唑及砜型类似物等杂质的基础上，通过将右兰索拉唑结晶为特定晶型的方法来去除砜型类似物等杂质，得到了较高光学纯度的右兰索拉唑。但是，该方法增加结晶等操作步骤、延长了工艺流程、降低了产率，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备右兰索拉唑的方法，包括由式(I)化合物在碱性条件下，经三氟乙醇取代制得右兰索拉唑。

其中，

R选自卤素原子、硝基或酯基，优选卤素原子，更优选氯原子；

所述方法在溶剂中进行，所述溶剂可选用有机溶剂或无机溶剂，其中有机溶剂可选自二甲亚砜、甲苯、低级醇、丙酮、正己烷、甲醇、冰乙酸、酯类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂或其混合物，更优选二甲亚砜、甲苯、丙酮，最优选二甲亚砜；

所述碱选自叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或钠氢，优选氢氧化钠。

式(I)化合物由式(II)化合物在甲苯、酒石酸二乙酯、四异丙氧基钛和二异丙基乙胺存在下，经氢过氧化枯烯氧化而得。