[发明专利]制备兰索拉唑的方法

说明书

本申请是国际申请日为2006年1月13日、国际申请号为PCT/EP2006/000285(国家申请号为200680007798.6)、发明名称为“制备兰索拉唑的方法”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种制备兰索拉唑的方法。本发明还涉及具有一定比表面积的兰索拉唑以及含有兰索拉唑的药物组合物。

背景技术

兰索拉唑为2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的通用名并且具有下式(I)结构：

兰索拉唑为公知的胃质子泵抑制剂并由此它可以抑制胃酸分泌并用作抗溃疡剂。

制备兰索拉唑的方法是已知的。几种方法涉及使用具有硫醚基的兰索拉唑前体，使硫醚基受到氧化。

EP 0 174 726 B1公开了使用过酸，例如间氯过苯甲酸、亚溴酸钠、次氯酸钠或过氧化氢作为氧化剂。氧化在卤代烃、酰胺、醇或其混合物中进行。

EP 0 302 720 A1公开了使用过氧化氢在钒化合物例如五氧化二钒、偏钒酸钠或乙酰丙酮化钒的存在下制备兰索拉唑的方法。

根据WO 02/062786A1，通过使用叔丁基过氧化氢(TBHP)在五氧化二钒、偏钒酸钠或乙酰丙酮化钒的存在下制备兰索拉唑。优选氧化在甲苯或异丙醇中进行。

WO 2004/011455A1公开了一种在三氯氧化钒的存在下使用叔丁基氢过氧化物(TBHP)制备兰索拉唑的方法，其中所述反应在溶剂例如C1-C5醇、癸烷、壬烷、甲苯或与水的混合物中进行。三氯氧化钒在醇的存在下被使用。此外，反应优选在弱碱的存在下进行。粗兰索拉唑以最多90％的收率得到。

WO 03/008406A1涉及制备苯并咪唑类化合物的方法，通过使相应的前体与氧化剂在合适的溶剂中反应，萃取砜副产物并分离产物。优选地间氯过苯甲酸被用作氧化剂。

现有技术制备兰索拉唑的方法以低收率产生兰索拉唑以及高杂质含量的兰索拉唑。这可能是由于氧化步骤中的选择性低，并且由此例如相应的苯并咪唑N-氧化物和相应砜的副产物可分别通过氮的氧化和硫化物的过度氧化产生。当按比例放大现有技术的方法时，杂质的控制更加困难，导致为了得到纯兰索拉唑必须更广泛的分离。

因此，仍然需要制备兰索拉唑的改进方法以避免上述缺点。除了非常有利之外，该方法还提供了快速地从药物组合物中释放的固体兰索拉唑。

令人吃惊的是，这些问题通过根据权利要求1-18的制备兰索拉唑的方法和根据权利要求19和20的兰索拉唑以及根据权利要求22-33的药物组合物而得以解决。

发明内容

根据本发明的制备式(I)

所示化合物的方法包括：

(a)使式(II)

化合物或其水合物、溶剂化物或盐与氧化剂在

(A)选自三氟氧化钒(V)、钒(V)三酯及其混合物的钒催化剂，和/或

(B)醋酸酐，

的存在下反应，和

(b)任选地回收兰索拉唑。

现已令人吃惊地发现，即便是在大规模生产中，使用选自三氟氧化钒(V)、钒(V)三酯(例如三乙氧基氧化钒(V)、三氧丙氧基化钒(V)和氧三异丙氧基化钒(V)，以及其混合物)的特定钒催化剂和/或使用醋酸酐能够以高收率得到兰索拉唑，并且产生仅仅含有少量杂质的兰索拉唑。

附图说明

图1是兰索拉唑从根据实施例8制备的颗粒中的释放图，其中2C代表的是包括兰索拉唑的具有0.87m²/g的BET-表面积的颗粒(根据实施例3)，16C代表的是包括兰索拉唑的具有1.00m²/g的BET-表面积的颗粒(根据实施例5)，17C代表的是包括兰索拉唑的具有4.67m²/g的BET-表面积的颗粒(根据实施例4)。

在根据本发明方法的步骤(a)中，式(II)化合物或其衍生物反应。优选使用可通过以下反应方案得到的化合物(II)的水合物：

在本发明的方法中，式(II)化合物、水合物、溶剂化物或其盐的硫醚基的氧化使用氧化剂进行。可能使用3-氯过苯甲酸。然而氧化剂优选选自过氧化氢或过氧化氢源。作为过氧化氢源，特别优选使用过氧化氢的尿素加合物。

相对于化合物(II)，使用的氧化剂的量通常为约0.5-3.0当量，优选0.7-2.0当量，并且最优选0.9-1.5当量。