[发明专利]包含瑞格列奈和川芎嗪药物制剂及在糖尿病并发症中用途

说明书

技术领域

本发明涉及用于瑞格列奈和川芎嗪或其盐的联合递送的单位剂量联合制剂。这类制剂可用于治疗糖尿病并发症。本发明还涉及这类联合单位剂量制剂的制备方法和这类联合制剂在糖尿病并发症治疗中的用途。

背景技术

前瞻性糖尿病研究证实新诊断的非胰岛素依耐性糖尿病(NIDDM)病人在发病后的第9年，大血管病变与微血管病变的发生率分别为20％和9％。大血管病占所有糖尿病(DM)患者死因的59％，是微血管病变致死亡的70倍。因此人们逐渐认识到在NIDDM的全面控制中，除控制血糖外，早期防治心血管并发症具有重要意义。NIDDM因容易形成动脉粥样硬化(AS)而最终导致心、脑血管疾病等并发症的发生。糖尿病神经病变可累及周围神经和植物神经。近年研究表明在糖代谢紊乱的基础上，多种因素共同作用，由高血糖激活的一些组织醛糖还原酶的活性使葡萄糖通过多元醇式代谢通路转化为山梨醇在组织中过度蓄积是引起糖尿病一些慢性并发症的重要原因。目前认为持续高血糖导致血管基底膜增厚，血红蛋白变性，血粘度增高，直接影响灌注造成组织缺血缺氧，血液流变学异常，在发生性质过程中起着重要作用。糖尿病肾病(DN)是糖尿病的慢性微血管病变。早期起病隐匿，易被临床忽视，如一旦发展到临床肾病期，就会造成肾脏不可逆的病理改变，从而导致终末肾功能衰竭。现代医学认为DN的发病机理主要包括多种代谢和内分泌紊乱、血流动力学改变和微血管的结构损害。糖化血红蛋白增高引起组织缺氧，红细胞比容明显增加，血浆纤维蛋白原、低密度脂蛋白、血小板等糖化增高致血液黏度增加，血小板聚集。高血糖、高血脂影响，肾小球基底膜带阴离子的硫酸乙酰肝素含量减少，电荷屏障功能减弱，以及过度蛋白非酶糖化致使肾小球基底膜成分异常交联增加，滤过膜孔径改变，可使尿蛋白排出量增加。

瑞格列奈是一种有氨基酸结构的非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，其与胰岛素细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快。近年研究发现，NIDDM患者经瑞格列奈治疗1年后，颈动脉内膜中层厚度明显减小。一些研究显示，瑞格列奈可在较好控制血糖的基础上，更好的减轻NIDDM患者的炎症反应，改善血管内皮功能及氧化应激状态，从而预防心、脑血管并发症的发生、发展。川芎嗪是一种生物碱单体，通过拮抗血浆ET、TNF水平，降低ICAM-1表达，抑制GMCs的增殖，阻止增殖细胞生长，同时能扩张肾血管，提高肾血流量，改善肾脏微循环，减少血小板聚集，降低血黏度及高血凝，减少肾脏的血栓形成，减轻肾小球基底膜的损伤，从而减轻蛋白尿，增加肾小球滤过率，从而改善肾功能。川芎嗪能有效降低糖尿病肾病的蛋白尿，且能显著降低血浆内皮素水平，可能通过保护血管内皮细胞、促进内皮细胞受损功能的修复，减少肾脏血浆内皮素的合成而改善肾脏局部血液动力学异常，进而延缓糖尿病。

由于糖尿病并发症是由多种因素诱发，目前联合用药体现出较大优势。我们研究表明，瑞格列奈和川芎嗪联合用药，在糖尿病心脑血管疾病并发症、糖尿病周围神经病变并发症、糖尿病肾病并发症和糖尿病眼底病变治疗上存在明显协同作用。

对于单独使用瑞格列奈和川芎嗪时控制不佳患者，可以以类似市售各独立产品的方式由相同单位剂量制剂提供治疗量的瑞格列奈和川芎嗪的化学和物理稳定的剂型在临床糖尿病并发症治疗中极其有益于控制其发生和发展。

发明内容

本发明涉及用于瑞格列奈和川芎嗪或其盐的联合递送的单位剂量制剂，这类制剂可用于治疗糖尿病并发症。本发明还涉及这类联合单位剂量制剂的制备方法和这类联合制剂在糖尿病并发症治疗中的用途。

本发明是通过如下技术方案实现的：瑞格列奈1～10重量份，川芎嗪或其盐5～100重量份。在实施方案中，本发明涉及单位剂型形式药物组合物，包含与瑞格列奈结合的川芎嗪或其盐；和任选一种或多种可药用赋形剂；制备成口服液、胶囊剂、胶丸、片剂、滴丸、缓控释制剂、粉针、水针。

本发明瑞格列奈和川芎嗪或其盐的联合递送的单位剂量制剂经实验观察，对糖尿病并发症具有更好治疗作用。瑞格列奈和川芎嗪或其盐的联合运用，可以增效和/或互补。

(1)瑞格列奈联合川芎嗪协同下调高糖培养心肌成纤维细胞促纤维化因子表达