[发明专利]包含益母草碱盐和甘草酸铵药物制剂及在黄褐斑中用途

说明书

发明领域

本发明涉及用于益母草碱盐和甘草酸铵的联合递送的单位剂量联合制剂。这类制剂可用于 治疗黄褐斑。本发明还涉及这类联合单位剂量制剂的制备方法和这类联合制剂在黄褐斑治疗中 的用途。

发明背景

黄褐斑为临床常见的一种获得性色素增加性皮肤病，多表现为形状不规则的淡褐色或淡 黑色斑，对称分布于额、眉、颊、鼻、上唇等颜面皮肤，因形似蝴蝶，故又名蝴蝶斑；中医 称“面尘”、“黧黑斑”，也可发生于其它曝光部位，如手臂和背部，发展缓慢。引起黄褐 斑的原因很多，主要有遗传因素、紫外线照射、妊娠、口服避孕药或抗癫痫药物等。黄褐斑 好发于女性，大约70％的妊娠妇女会出现黄褐斑。黄褐斑病程较长严重影响美观，现已成为 医学和美容界共同面临的难题。治疗黄褐斑的机制主要与其抑制黑素细胞增殖、黑素合成、 酪氨酸酶活性，提高机体SOD活性、清除多余超氧自由基、调节微量元素含量、改善血液流 变学的异常、调节机体性激素水平有密切关系。目前，西医、西药治疗以其疗程长、复发率 高且长期应用易引起永久脱色及药源性黄褐斑等毒副作用而限制了应用。近年来中医药对本 病的治疗日益显示出优势。

益母草碱(Leonurine)是益母草中的主要有效活性成分，因其含量低，目前主要为人工 合成，本发明所指益母草碱盐即为益母草碱或其盐酸盐，化学名3，5-二甲氧基-4-羟基-苯甲 酸(4-胍基)-1-丁酯一水合物盐酸盐，英文名Leonurine hydrochloride，英文化学名 4-(Diaminomethylideneamino)butyl 4-hydroxy-3，5-dimethoxy-benzoate hydrochloride，分子式 C₁₄H₂₁O₅N₃·HCl·H₂O。现有的一些研究表明，益母草碱盐能调节性激素水平，改善微循环，治 疗黄褐斑。

甘草酸(glycyrrhizic acid，GL)又名甘草甜素(glycyrrhizin)，是甘草中含量最高，且具有广 泛而较强生物活性(如抗炎、抗变态反应、抗肿瘤、抗病毒、保肝、抗溃疡等)的有效成分，也 是甘草的主要甜味成分。通常所说的甘草酸，即天然甘草酸多为顺式甘草酸，其化学名为18 β-甘草酸。甘草中也存在微量的反式甘草酸(18α-甘草酸，18α-GL)，甘草酸以其原形和单 钾、二钾、二钠、三钠、单铵盐等形式，作为药品、药用辅料和食品添加剂被广泛使用。由 于甘草酸极性大，在溶液中又易形成聚合体，故消化道吸收差。而差向异构体18α-GL不易 形成聚合体，在胃肠道中呈单体，相对易被吸收，因此又开发出了甘草酸二铵(即18α-GL)用 于临床。本发明所指甘草酸铵即为甘草酸单铵盐和/或甘草酸二铵。甘草酸临床用于黄褐斑治 疗有单用甘草酸的霜剂、或与熊果苷组合复方、或与半胱氨酸和甘氨酸等组合成复方制剂， 但与益母草碱盐组成复方制剂尚未见报道。

由于黄褐斑是由多种因素诱发，目前联合用药体现出较大优势。我们研究表明，益母草 碱盐和甘草酸铵联合用药，在黄褐斑治疗上存在明显协同增效作用。

对于单独使用益母草碱盐或甘草酸铵时控制不佳患者，可以以类似市售各独立产品的方 式由相同单位剂量制剂提供治疗量的益母草碱盐和甘草酸铵的化学和物理稳定的剂型在临床 黄褐斑治疗中极其有益于控制其发生和发展。

发明内容

本发明涉及用于益母草碱盐和甘草酸铵的联合递送的单位剂量制剂，这类制剂可用于治 疗黄褐斑。本发明还涉及这类联合单位剂量制剂的制备方法和这类联合制剂在黄褐斑治疗中 的用途。

本发明是通过如下技术方案实现的：益母草碱盐1～50重量份，甘草酸铵5～200 重量份。在实施方案中，本发明涉及单位剂型形式药物组合物，包含与益母草碱盐结合的甘 草酸铵；和任选一种或多种可药用赋形剂；制备成搽剂、霜剂、透皮剂、口服液、胶囊剂、 胶丸、片剂、滴丸和缓控释制剂。

本发明益母草碱盐和甘草酸铵的联合递送的单位剂量制剂经实验观察，对黄褐斑具有更 好治疗作用。益母草碱盐和甘草酸铵的联合运用，可以协同增效和/或互补。

(1)益母草碱盐联合甘草酸铵抗紫外线照射致黄褐斑模型小鼠皮肤氧化作用