[发明专利]泰诺福韦酯的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用

说明书

技术领域  本发明属于制药技术领域，涉及泰诺福韦酯的可药用酸的加成盐化合物，及其制备方法和它们在药物中的应用。

背景技术  泰诺福韦酯(Tenofovir disoproxil)是一种膦酰基甲氧基核苷酸类似物，化学名

称为9-[2-(R)-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤分子结构式如下：

分子式C₁₉H₃₀N₅O₁₀P，分子量519.44

泰诺福韦酯作为一种无环簇核苷类逆转录酶抑制剂，可被直接结合进入病毒DNA链，引起病毒DNA链合成提前终止，其主要用于进行病毒性乙型肝炎和人类免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)感染的治疗和预防，安全性高且有较低的耐药性。

泰诺福韦酯作为一种无环簇核苷类逆转录酶抑制剂，其固态熔点低，易吸湿，稳定性差，流动性差，且在水中溶解度较小，在药用辅料的影响和阻抑下，不利于药物制剂的制备和在药物制剂中不易于溶出；另一方面，泰诺福韦酯的饱和水溶液呈碱性，具有碱性配位体的性质，易于与酸性物质配位形成加成盐化合物。

发明内容  在不改变泰诺福韦酯的化合物药理性质的前提下，改善泰诺福韦酯的水溶性和稳定性是十分重要和有意义的。

本发明提供泰诺福韦酯的可药用酸加成盐化合物，其结构式如下

其中n＝1，2或3，

A为盐酸、半硫酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、4-乙酰氨基苯甲酸、甲酸、乙酸、己二酸、藻酸、4-氨基水杨酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、丁二磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氨基磺酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、苯乙酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、水杨酸、乙酰水杨酸、琥珀酸、环己氨磺酸、环戊烷丙酸、癸酸、2，2-二氯乙酸、重葡萄糖酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甘油磷酸、羟乙酸、庚酸、己酸、戊二酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、草酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、萘-1，5-二磺酸、2-萘磺酸、烟酸、辛酸、油酸、乳清酸、2-氧戊二酸、棕榈酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、癸二酸、硬脂酸、鞣酸、硫氰酸或十一酸。

在一个实施方案中，提供了一种其中泰诺福韦酯和酸的基本为3∶1至1∶3的化学计量的泰诺福韦酯的酸加成盐。所述酸可以是一元酸或多元酸。

本发明进一步提供了其中多元酸基本上被单一质子化的由多元酸形成的泰诺福韦酯盐，优选盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、丁二磺酸盐、草酸盐、苹果酸盐、水杨酸盐，等等。

本发明的另一方面是一种制备结晶形式的本发明盐的方法，其包括的步骤有：

a)形成一种包含泰诺福韦酯和可药用酸的溶液，

b)诱导该盐结晶，

c)回收晶状泰诺福韦酯盐，和

d)重结晶

本发明还提供了泰诺福韦酯与上述酸加成盐的制备方法：在0℃至溶剂的回流温度条件下，将泰诺福韦酯与所述酸在溶剂中接触，并在室温或低于室温的条件下使所成盐析晶，抽滤，洗涤后抽干，干燥，再用溶剂重结晶即得泰诺福韦酯的酸加成盐，或者它们的水合物，其中所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、环己酮、甲苯、二甲苯、异丙苯、萘、甲基萘、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺的一种或几种溶剂的混合；视需要可以通过降低结晶温度或/和蒸除部分溶剂以加速结晶的形成，在投料量计算上，泰诺福韦酯与所述酸以摩尔比为3∶1至1∶3的量配比。

本发明的另一方面是用于治疗应用的本发明的盐。

本发明的另一方面是一种包含本发明的盐和任选的可药用的稀释剂或载体的药物组合物。

本发明的另一方面是一种包含本发明的盐和治疗剂的用于在治疗中同时、独立或相继应用的联合制剂形式的产品，即组合产品。

本发明另一方面是本发明的盐用于制备治疗或预防病毒性乙型肝炎和人类免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)感染的药物。