[发明专利]一种依达拉奉代谢产物的合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种依达拉奉代谢产物的新型合成工艺。

背景技术

依达拉奉(edaravone，MCI-186)是一种新型的自由基清除剂，化学名为3-甲基-1- 苯基-2-吡唑啉-5-酮(3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)，于2001年获日本批准上 市，是目前唯一在临床上使用的自由基清除剂。目前依达拉奉主要应用于脑缺血的治疗。 实验证明依达拉奉具有以下功能：清除缺血/再灌注后脑内具有高度细胞毒性的羟基基 团，抑制脑缺血后梗死区迟发性神经元死亡；抑制脂质过氧化，显著缩小梗塞面积，减 轻血脑屏障的破坏和能量生成障碍；抑制炎症介质白三烯的形成，明显减轻缺血/再灌注 所致脑水肿。临床研究也证实急性脑梗塞患者在发病72h内应用依达拉奉可减少梗塞面 积，促进神经功能恢复。

依达拉奉在人体内很容易发生葡萄糖醛酸化而被代谢。日本学者研究了这个代谢产 物的合成方法。但在他们的合成中，产率比较低，副产物比较多。本发明人采用他们的 路线合成的代谢产物最后一步的收率只有32.5％，纯度只有77.4％。

发明内容

本发明采用如下的路线合成依达拉奉葡萄糖醛酸化产物IV：

目标化合物IV的合成条件为：

将中间体III用有机溶剂S溶解，再加入等体积的水，-5～25℃搅拌，加入NaOH， 反应0.5～2小时，除去有机溶剂S后，水相依次用乙酸乙酯、乙醚洗涤，水相最后加稀 盐酸调节pH至4～6.5，浓缩水层，得产品。

有机溶剂S选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、苯或甲苯，优选的溶剂是甲醇/或 丙酮，最优选的溶剂是丙酮。

反应中优选的温度范围为-5～10℃，最优选的范围为-5～0℃。

本发明的合成路线还包括：

中间体I的合成条件为：

用甲醇溶解原料葡萄糖醛酸甲酯，然后加入碱，室温搅拌，至澄清为止。浓缩溶剂， 然后加入乙酸酐，最后将HClO₄/Ac₂O混合液加入反应瓶中。室温搅拌过夜。过滤，滤 饼依次用石油醚、乙醚洗涤，干燥，得产品。

其中，所用的碱为NaOH，KOH或甲醇钠，优选为甲醇钠。

中间体II的合成条件为：

在冰水浴下，将红P加入冰醋酸中，慢慢加入液溴，缓慢升至室温，在室温下搅拌， 搅拌时间为0.5～2小时。过滤，滤液备用。将中间体I用该制备好的溶液溶解，惰性气 体保护下，在0～25℃下反应过夜。反应液慢慢倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相洗到 中性，干燥，浓缩过柱，得中间体II。

反应中优选的温度范围为0～10℃，最优选的范围为0～5℃。

中间体III的合成条件为：

将所得中间体II和依达拉奉用二氯甲烷溶解，室温搅拌，加入分子筛粉末、三氟甲 磺酸银，室温反应1～3小时。过滤，水洗，浓缩过柱，得中间体III。

采用本发明所用的合成条件和方法，一方面可以缩短合成路线，另一方面还可以大 大提高目标产物的收率和纯度。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明：

实施例1依达拉奉葡萄糖醛酸化产物合成方法一