[发明专利]左旋盐酸艾司洛尔药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及左旋盐酸艾司洛尔组合物及制备这些组合物的方法。本发明的组合物在固体状态和液体状态下的稳定性都得到提高。本发明的组合物包含左旋盐酸艾司洛尔、适当的碳水化合物以及碱或缓冲剂。如下面说明，适当的碳水化合物及碱或缓冲剂的组合物可以减少左旋盐酸艾司洛尔的消旋与降解。

背景技术

左旋盐酸艾司洛尔(英文名：Levoesmolol Hydrochloride；化学名：(4S)-4-[2-羟基-3-(异丙氨基)丙氧基]苯丙酸甲酯盐酸盐)是盐酸艾司洛尔(Esmolol Hydrochloride，CAS：81161-17-3)的左旋体。盐酸艾司洛尔是一种临床上广泛用于治疗心血管疾病的β-受体阻滞剂，它起效快，疗效确切。据报导(WO8801614)，左旋盐酸艾司洛尔的药效约为盐酸艾司洛尔的2倍。目前有其合成方法的报导(WO8703583、WO8801614和中国专利申请号200910027791.6)，但未公开其制备为可供临床使用的制剂。目前国内外尚无左旋盐酸艾司洛尔制剂的相关报道。

发明内容

由于左旋盐酸艾司洛尔口服给药时生物利用度通常较差，所以选择静脉给药的方式较合适。然而左旋盐酸艾司洛尔在水溶液中长时间放置稳定性不是很好，所以考虑将其制成冻干粉针制剂，这样既保证了良好的生物利用度又保证了药物的稳定性。

这类制剂的经典制备方法为将左旋盐酸艾司洛尔和适当的冻干保护剂一起溶解到水中(混合)和将溶液冻干(冷冻干燥)以形成无定形固体块状物，然后在氮气环境下将这些块状物装入带塞玻璃管形瓶中，并运送到如医院药房的终端用户。在对病人给药前，这些块状物被重构(通常用0.9％盐水)到适当的浓度。

然而，在溶液状态下，左旋盐酸艾司洛尔容易发生消旋。经研究发现，配液时升高溶液的pH值可有效抑制左旋盐酸艾司洛尔的消旋。然而，在高pH值时，另一降解过程发生，即酯基水解。

由于这两种降解途径均与pH值有关，而且与pH值的相关性相反，因此可以寻找一合适的pH值范围，将溶液pH值控制在此范围内以达到以上两种降解作用的最小化。

将左旋盐酸艾司洛尔与适当的碳水化合物混合(如甘露醇)，并溶于水中。将溶液调节成pH值各不相同的溶液，测定中间体含量，加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中；将药液分装于西林瓶中，半压塞，用冻干机将溶液冻干，以生成冻干粉或冻干块。

按以上方法生产的不同pH值的样品用HPLC分析，结果见表1：

表1