[发明专利]一种新的化合物烷基胆碱磷酸二酯（米替福新）盐及制备方法

说明书

一、新化合物通式：

式1

式中：R＝C_nH_2(n-1)+3

n＝1～30

M＝H，Na，K，Ca，Zn，Fe，Mg，Al，Cu，Ag，NR₁R₂R₃

R₁，R₂，R₃＝H，CH₃，-CH₂CH₃，-C₆H₅，-C₆H₄NH₃

X＝OH，Cl，SO₄，PO₄，NO₃，CO₃，S，ClO₄，CH₃COO，HCOO，CO₂-CO₂，CH₃CH₂COO， OOCCH₂COO，C₆H₅COO，OOCC₆H₅COO

通式中的一个特例是当R中n＝16，M＝H，X＝OH时即得十六烷基胆碱基磷酸二酯即米替福新 的水合物，其水合物脱水后即得米替福新。

米替福新是一种治疗乳腺癌及利什慢疾病的药物，其化合物专利、制备方法专利以及应 用专利已有多篇公开及授权，这不是本专利关心的内容，因此在此不多做赘述。

米替福新盐有很多种，各种盐都具有不同的多种物理化学性质和多种生物活性，希望将 来能在医药领域有更广阔的应用，使中国能够获得一个具有化合物专利的、掌握知识产权核 心技术的一类新药成为可能。

R中的n等于其它数值时，所表现的其他特殊性质，在其他应用领域也可能找到新的用途0 。如它有较强的表面活性等。它可以将很多无机固体盐溶入有机溶剂中。也可以将三氯甲烷 等非极性溶剂按任意比例溶入水中。

二、制备方法：烷基胆碱磷酸二酯(米替福新)盐酸盐的制备方法

用氯化胆碱和三氯氧磷，直接反应，反应温度-20～+50℃，最佳反应温度10～20℃；反 应时间1～24小时，最佳反应时间是4～8小时，得到中间体式2

式2

式2和醇类在氯代烃溶剂或非极性溶剂中反应，最好的氯代烃是三氯甲烷和二氯甲烷； 最好的非极性溶剂是石油醚、正己烷或环己烷；溶剂的用量在5～20mol，最佳用量在10～ 15mol之间；温度控制在0～60℃之间，最佳温度在5～25℃之间；反应时间1～24小时，最佳 反应时间8～10小时。反应得到式3。

式3

式3加水水解，加水量在1～4mol之间，最佳水量在2～3mol之间水解；水解温度0～40℃ 之间，最佳水解温度10～20℃；水解时间1～4小时，最佳时间是1～2小时。水解反应后得到 式4粗品。

式4

式4的粗品用丙酮重结晶，丙酮的用量在10mol～80mol之间，最佳用量在30～50之间； 重结晶后得式4的精品。式4就是式1中的一组特例，即M＝H，同时X＝Cl。

式4精品在水或醇类溶剂中，用不同的碱处理得到式1中相应的碱金属盐。用碱或碱式盐 处理时PH值控制在8～11之间，最理想的PH控制在9～10之间。

醇类溶剂包括：甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇，最理想的醇类溶剂是甲醇 或乙醇；

醇类溶剂的用量10～80mol，最佳用量在30～60mol之间；

这些碱包括：氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钙 ，轻质碳酸钙，碳酸氢钙，氢氧化镁，碳酸镁，碳酸氢镁，氧化镁，氢氧化铁，碳酸铁，碳 酸氢铁，氢氧化锌，碳酸锌，碳酸氢锌，氢氧化铜，碳酸铜，碳酸氢铜，氢氧化银，碳酸银 ，碳酸氢银，氢氧化钡，碳酸钡，碳酸氢钡，氢氧化铝，碳酸铝，碳酸氢铝，氨水，甲胺， 二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺，三乙胺，苯胺，苯二胺。

碱的用量在1～30mol之间，最佳用量，2～10mol之间。