[发明专利]N-(2-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于化学医药技术领域，特别涉及N-(2-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

高效安全抗肿瘤药物的开发一直是世界性的难题。近年，随着对恶性肿瘤发病机制的深入研究，针对肿瘤特异性分子靶点设计抗肿瘤治疗药物因其确切疗效和低毒副作用而成为抗肿瘤药物开发的新方向和热点。

肿瘤血管在实体瘤的发生发展中具有重要的作用，肿瘤新生血管靶向新药的研发已成为当今肿瘤研究的热点领域。目前研究已证实许多与肿瘤血管生成密切相关的细胞因子，如Tie2就是其中一个典型的受体酪氨酸激酶。Tie2是1992年在人的内皮细胞表面发现一种新的受体型酪氨酸激酶，它是血管生成素(angiopoietin，Ang)1，2，3，4的受体。当配体Ang1与Tie2结合后，能通过一系列生化反应，使基底膜与细胞外基质降解，促进内皮细胞迁移，从而诱导新生血管生成。在多种肿瘤中均可检测到肿瘤组织血管中Ang-1和Tie2受体的表达增高，抑制Tie2的活性可以破坏肿瘤的血管生成，从而达到抑制肿瘤生长的目的。故Tie2已经成为近年抗肿瘤药物开发的一个新的靶点，针对Tie2受体的小分子拮抗剂有可能为肿瘤治疗提供新的希望。

本发明的发明人使用分子对接(Docking)技术，对小分子化合物数据库中进行虚拟筛选基础上发现了具有Tie2抑制效果的新型的骨架结构，然后通过有机合成获得了实体化合物，通过体外抗肿瘤活性测试发现其具有抗肿瘤活性。

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是为抗肿瘤血管生成药物提供一类新的化合物，该类化合物为式I所示的N-(2-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物：

其中，R₁为-(CH₂)_nC₆H₅、-(CH₂)_nC₆H_5-m(CH₃)_m、-(CH₂)_nC₆H_5-m(CH₂CH₃)_m、-(CH₂)_nC₆H_5-mF_m、-(CH₂)_nC₆H_5-mCl_m、-(CH₂)_nC₆H_5-mBr_m、-(CH₂)_nC₆H_5-m(OCH₃)_m、-(CH₂)_nC₆H_5-m(OCH₂CH₃)_m，n＝1～8，m＝1～5；

R₂为-F、-Cl、-Br、-C_xH_(2x+1)、-C_xH_(2x+1)-yF_y、-C_xH_(2x+1)-yCl_y、-C_xH_(2x+1)-yBr_y、-C₆H_5-c(OCH₃)_c、-C₆H_5-c(CF₃)_c、-C₆H_5-c(OCH₂CH₃)_c，x＝1～8，y＝1～16，c＝1～5。