[发明专利]肌肉醇-O-磷酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及肌肉醇衍生物的制备方法，具体是一种肌肉醇-O-磷酸酯的制备方法。

背景技术

肌肉醇-O-磷酸酯化学名称是：1-(2-羟乙基)-1-甲基胍磷酸二氢酯，分子式C₄H₁₂N₃O₄P ，分子量为197.13，CAS登录号6903-79-3。英文名：creatinol-O-phosphate， 1-(2-Hydroxyethyl)-1-methylguanidine dihydrogen phosphate。结构式如下：

肌肉醇-O-磷酸酯一般用于食品添加剂及营养强化剂。它能提高肌肉的能量储存；提高 肌力和爆发力；增大肌肉体积，提高肌肉柔韧性，避免肌肉损伤；延缓肌肉疲劳。所以肌肉 醇-O-磷酸酯是一种有益于运动的营养物质。

比利时专利BE666891和期刊：《Arzneim.-Forsch./Drug.Res》.29(II)，Nr.9a(1979)第 1446-1449页，G.Ferrari and Casagande发表的“Synthesis and Chemical Properties of N-and O-Phosphorylated Derivatives of Creatinol”文章公开了肌肉醇-O-磷酸酯的两种 合成方法，一条路线是由S-乙基异硫脲氢溴酸盐与N-甲基氨基乙醇反应制得肌肉醇氢溴酸盐 ，后者在过量的磷化物存在的情况下进行磷酰化反应得到肌肉醇磷酸酯。所得肌肉醇磷酸酯 粗品进一步用碳酸钡和氢氧化钡纯化，收率接近50％。S-乙基异硫脲氢溴酸盐是由硫脲与溴 乙烷反应制得的(《有机合成》第三集，第271页。E.C.霍宁主编，科学出版社，1981年出 版)。此合成方法的主要缺点是原料硫脲和溴乙烷的价格较高；制备肌肉醇氢溴酸盐时产生 的乙硫醇毒性大、对环境和操作人员身体危害较大；在合成肌肉醇-O-磷酸酯时使用过量 5.4倍的三氯氧磷，后处理时有大量的HCl气体放出，对设备腐蚀性强，对操作环境污染严重 ，分离、纯化时溶剂丙酮用量较大，步骤较繁杂。

第二条路线是由肌肉醇磷酸盐在其熔点以上加热、减压(165℃/5mmHg)消去水转位得到 产品肌肉醇-O-磷酸酯。此步反应收率为76％。但肌肉醇磷酸盐的制备文献报道(同上文献 Arzneim.-Forsch./Drug.Res.29(II)，Nr.9a(1979)：1446-1449)需由肌肉醇氢溴酸盐用等摩 尔的氢氧化钠的乙醇溶液中和得到游离的肌肉醇，再与磷酸反应得到肌肉醇磷酸盐，由于游 离的肌肉醇在碱性环境中不稳定，操作时必须小心谨慎，同时，此条合成路线仍然避免不了 使用价格较高和毒性较大的硫脲和溴乙烷。

发明内容：

本发明为了解决肌肉醇-O-磷酸酯的制备现有技术中成本高，毒性大、腐蚀性大的问题 ，而提供一种成本低，毒性小，腐蚀小的肌肉醇-O-磷酸酯的制备方法。

本发明采取如下的技术方案：

肌肉醇-O-磷酸酯的合成步骤如下：每摩尔肌肉醇硫酸盐与2～2.5摩尔官能团保护剂在 酮类反应介质中搅拌反应，然后分多次加入1～2.5摩尔磷酰化剂，常压下，于0℃～100℃反 应2h～8h，获得肌肉醇-O-磷酸酯粗品；用水进行重结晶得肌肉醇-O-磷酸酯纯品。

所述官能团保护剂为H₂SO₄、HCl、HNO₃、HBr、H₃PO₄、苯磺酸中任意一种。

上述酮类反应介质为丁酮或丙酮。

所述磷酰化剂为P₂O₅。

本发明的反应较佳条件为：常压下反应温度为50℃～70℃，反应时间3h～5h。

重结晶时的用水量为肌肉醇-O-磷酸酯粗品与水的重量比为1∶3～10。