[发明专利]3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甾族药物中间体的合成方法，特别是一类3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合 物的合成方法。

背景技术

良性前列腺增生症(Benign Prostatic Hyperplasia，BPH)是中老年男性的常见病， 一直受到人们的普遍关注。双氢睾酮学说一直作为良性前列腺增生症的发病机理，根据此理 论，在寻找BPH治疗药物的过程中，5α还原酶成为筛选药物的作用靶点，其抑制剂亦成为药 物研发的热点。5α还原酶(5e-reductase)是依赖还原型辅酶II(NADPH)的膜蛋白酶，其功能 为催化睾酮(T)转化为双氢睾酮(DHT)，当DHT在前列腺和皮肤内积累到较高水平后会引起诸 多病理变化，如BPH、痤疮、男性秃发、女性多毛等。已知人的5a还原酶有I型和II型两种同 功酶。I型酶主要分布于皮肤，II型酶主要分布于前列腺体，通过抑制该酶活性，减少DHT 产生，是BHP非手术治疗的主要途径，也是雄激素依赖性疾病的有效治疗手段。非那雄胺和 度他雄胺是5α还原酶抑制剂的代表药物，而3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物则是合成5α还 原酶抑制剂的重要中间体。

中国专利文献CN101456897A公开了一种3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的制备方法，该 文献中的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的结构式如下：

其中R为羟基、甲氧基、叔丁胺基、二乙胺基或者2，5-二三氟甲基苯胺。

该文献是将3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾烯化合物与甲酸以及供氢体试剂在61～101℃的温 度下进行氢化反应，该供氢体试剂为甲酸盐，包括甲酸铵、甲酸钾、甲酸钠或者甲酸三乙胺 盐。该方法的缺点在于原料3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾烯化合物较难得到，且价格较高。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种原料易得、成本较低、反应步骤少 、反应条件温和、适合工业化大批量生产的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的合成方法。

实现本发明目的的技术方案是：一种3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的合成方法，具 有以下步骤：①将3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物、甲酸以及含氮供氢体试剂在 105℃～130℃的温度下反应8h～24h，然后减压浓缩蒸除甲酸，将反应物逐渐加入到冰水中 搅拌2h～3h析出结晶，过滤干燥得到3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物粗品；②将步骤①得到 的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物粗品加入到重结晶溶剂中进行精制得精品。

反应式如下：

式中：I表示3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物；II表示3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰 基雄甾化合物；I与II中的R相同，且R为羟基、甲氧基或者叔丁胺基。

上述步骤①中所述的含氮供氢体试剂为甲酸铵、甲胺、苯胺、乙醇胺或者甲基肼。

上述步骤①中所述的含氮供氢体试剂为甲胺或者苯胺。

上述步骤②中所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯、丙酮或者N，N’-二甲基甲酰胺。

上述步骤①中所述的3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物与甲酸的重量体积比 (g/ml)为1∶10～1∶40；优选1∶25。

本发明具有积极的效果：本发明采用的原料3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物 较3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾烯化合物更容易得到，且价格更低，采用的供氢体试剂均为含氮 化合物，这样同时提供了氢元素和N元素，使3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物经 过一步反应即可制得3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物，反应步骤少，反应条件温和，适合工 业化大批量生产。

具体实施方式

(实施例1)

本实施例为N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺的制备方法，步骤如下：

①将N-叔丁基-3羧酸-A-失碳-3，5-开裂-5-羰基-雄甾-17β-甲酰胺10g、苯胺7g以及甲 酸250ml加入干燥的反应瓶中，搅拌升温至116℃进行环合加氢反应24h。然后减压浓缩去除 甲酸，将反应物冲入到150ml的冰水中析出结晶，过滤，烘干后得粗品8.9g。