[发明专利]磷酸肌酸钠口服固体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及口服固体制剂及其制备方法。

背景技术

世界范围内外源性磷酸肌酸的药物制剂仅为磷酸肌酸钠粉针剂一种剂型，应用在心脏手术时心脏停搏液中保护心肌或者治疗缺血状态下的心肌代谢异常。因粉针剂在使用时需要相应的医疗器材和溶剂，除医疗机构外的一般场所不具备随时随地使用磷酸肌酸钠粉针剂进行注射的条件，而心肌疾病发作一般具有突然性，因此该药需要一种随时随地就可以直接口服使用的药物制剂。

外源磷酸肌酸除了分布在心肌以外，还分布在骨骼肌中。现在的磷酸肌酸钠粉针剂主要应用于心肌的治疗保护作用。忽略了其对骨骼肌的作用：“可以为各种大强度运动中的骨骼肌提供额外的能量，这样更有力于对骨骼肌的保护，缓解疲劳症状”。因此磷酸肌酸钠药物制剂还应具有抗疲劳作用，并且外源性磷酸肌酸是没有被列为兴奋剂药物范畴的，对于抗疲劳药物最方便使用的剂型为口服药物制剂。

目前，国内外市场上仅有注射用磷酸肌酸钠粉针剂销售，还没有磷酸肌酸钠的胶囊剂或片剂上市，关键的技术难点是单纯的口服磷酸肌酸钠会有相当一部分流失，造成了很大的浪费，而且磷酸肌酸钠在弱碱性的状态下稳定，所以口服磷酸肌酸钠固体制剂的关键点在于如何增加磷酸肌酸钠的稳定性，选择合适的促进吸收的成分。

现有，大连医科大学单位做过口服磷酸肌酸钠生物利用度的实验，证明将磷酸肌酸钠制作成口服制剂吸收效率低，会被酸性的胃液破坏，大鼠在静脉给药组和口服给药组的对比实验研究中，血药浓度仅为Fm＝口服PCr后Cr的药-时曲线下面积/静注PCr后Cr的药-时曲线下面积＝21.02％，所以，国内外药厂无法生产口服磷酸肌酸钠制剂。

发明内容

本发明为了解决如果采用现有技术生产口服磷酸肌酸会有流失，且在弱酸性下不稳定，导致国内外药厂无法生产口服磷酸肌酸钠制剂的问题，而提供磷酸肌酸钠口服固体制剂及其制备方法。

磷酸肌酸钠口服固体制剂由204～206g的磷酸肌酸钠、41～43g的淀粉、27～29g的羧甲淀粉钠、59～61g的微晶纤维素和5～7g的促吸收剂制成磷酸肌酸钠口服肠溶胶囊；其中促吸收剂为L-谷氨酰氨、乳酸钠、d-酒石酸氢钾或维生素B₁。

制备磷酸肌酸钠口服固体制剂的方法按以下步骤实施：一、称取204～206g的磷酸肌酸钠、41～43g的淀粉、27～29g的羧甲淀粉钠、59～61g的微晶纤维素和5～6g的促吸收剂；二、将称取的淀粉、羧甲淀粉钠和微晶纤维素分别置于105℃下烘干1.5h，然后将称取的磷酸肌酸钠、促吸收剂、烘干后的淀粉、烘干后的羧甲淀粉钠和烘干后的微晶纤维素分别过100目筛网；三、将过筛后的原料加入到混合机中混合15min，然后按平均内容物重0.335±0.02g填充到空心肠溶胶囊中，即得到磷酸肌酸钠口服肠溶胶囊；其中步骤一中促吸收剂为L-谷氨酰氨、乳酸钠、d-酒石酸氢钾或维生素B₁。

磷酸肌酸钠口服固体制剂由519～521g的磷酸肌酸钠、65～67g的淀粉、47～49g的羧甲淀粉钠、91～93g的微晶纤维素和14～16g的促吸收剂制成磷酸肌酸钠口服肠溶胶囊；其中促吸收剂为L-谷氨酰氨、乳酸钠、d-酒石酸氢钾或维生素B₁。

制备磷酸肌酸钠口服固体制剂的方法按以下步骤实施：一、称取519～521g的磷酸肌酸钠、65～67g的淀粉、47～49g的羧甲淀粉钠、91～93g的微晶纤维素和14～16g的促吸收剂；二、将称取的淀粉、羧甲淀粉钠和微晶纤维素分别置于105℃下烘干1.5h，然后将称取的磷酸肌酸钠、促吸收剂、烘干后的淀粉、烘干后的羧甲淀粉钠和烘干后的微晶纤维素分别过100目筛网；三、将过筛后的原料加入到混合机中混合20min，然后按平均内容物重0.516±0.03g填充到空心肠溶胶囊中，即得到磷酸肌酸钠口服肠溶胶囊；其中步骤一中促吸收剂为L-谷氨酰氨、乳酸钠、d-酒石酸氢钾或维生素B₁。

磷酸肌酸钠口服固体制剂由2499～2501g的磷酸肌酸钠、69～71g的促吸收剂、69～71g的微晶纤维素、119～121g的低取代-羟丙纤维素、134～136ml的羟丙甲纤维素溶液、29～31g的硬脂酸镁、59～61g的丙稀酸树脂II、113～115g的乙醇、8～10ml的吐温-80、11.3～13.3ml的蓖麻油和5～7ml的苯二甲酸二乙脂制成磷酸肌酸钠口服肠溶衣片；其中促吸收剂为L-谷氨酰氨、乳酸钠、d-酒石酸氢钾或维生素B₁；羟丙甲纤维素溶液的质量浓度为2.5％。