[发明专利]度洛西汀的缓释药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含具有确定粒度的度洛西汀或其药物可接受的盐的药物组合物，所述组合物的制备方法和所述组合物的治疗用途。本发明进一步涉及具有确定粒度的度洛西汀或任何其药物可接受的盐。

发明背景

度洛西汀，化学名称(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，具有如下所示的结构(I)，为双重5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。它以盐酸盐的形式由Eli Lilly & Co以商品名销售，用于治疗严重抑郁发作、压迫性尿失禁和糖尿病周围神经性疼痛。

度洛西汀及其制备方法公开在诸如第5,023,269号美国专利、第457559号欧洲专利和第6,541,668号美国专利的文献中。

度洛西汀向其盐酸盐的转化记载在第5,491,243号美国专利和Wheeler W.J.，et al，J.Label.Cpds.Radiopharm，1995，36，312中。这两个实例中反应均在乙酸乙酯中进行。

度洛西汀是对酸不稳定的化合物的代表，并因此在胃的酸性环境下不稳定。通常度洛西汀被配制成包肠溶衣的组合物以延迟两至三小时的药物释放，从而保护药物免受酸的降解。对于口服药物剂型，肠溶衣用来阻止药物的释放已被使用多年。取决于组合物和/或厚度，该肠溶衣抵抗胃酸并保持所需的一段时间，然后开始溶出或崩解并允许药物在胃的较下部或小肠的较上部释放。

根据2007年7月16日出版的欧洲药典第六版第1卷的定义，度洛西汀微溶于水。这样的化合物经常被微粉化来降低粒度，以试图增加化合物的水溶解速率并由此提高有效的生物利用度。微粉化确实是本领域技术人员可使用的提高化合物的溶解速率和生物利用度的最容易和最普遍的技术。众所周知，当配制成控释组合物时，可溶于水的或已被微粉化以提高溶解速率的活性成分容易产生被称为“剂量倾泻”的现象。也就是说，尽管活性成分的释放被延迟了一段时间，但一旦开始释放，释放速率就非常高。一旦对酸不稳定的化合物例如度洛西汀在胃中发生“剂量倾泻”，该产品的效能会大打折扣。当度洛西汀具有微粉化尺寸的粒度时，有可能剂量倾泻的现象会被加剧。微粉化还是一项用于改善化合物加工性能，例如改善活性成分在期望组合物中流动速率和分散性的公知技术。

第5,508,276号美国专利涉及肠溶度洛西汀丸，其包括：

a)由度洛西汀和药物可接受的赋形剂组成的核芯；

b)任选的隔离层；

c)肠溶层，包含醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和药物可接受的赋形剂；和

d)任选的终饰层(finishing layer)。

其中它还公开了发现度洛西汀与许多肠溶衣反应形成缓慢溶解/侵蚀或甚至不溶的包衣。由于这种不希望的交叉反应，发现丸剂形式的制剂具有不利的药物释放谱和低的生物利用度。

该交叉反应问题能够被具有诸如小于60μm的微粉化粒度因而有效表面积增加的度洛西汀加剧。进一步地，发现制备不允许度洛西汀在酸环境下的某些释放的具有较高载药量的肠溶制剂尤其困难，该在酸环境下的某些释放会为药物在胃中释放创造可能性或机率，与期望的给药方法背道而驰。

因此亟需控释组合物，其克服现有技术中出现的问题，尤其是诸如度洛西汀的对酸不稳定的化合物的剂量倾泻问题，以及所述化合物与肠溶衣或其它药物可接受的赋形剂的交叉反应问题，同时维持将活性成分微粉化的优点，例如改善加工性能和提高生物利用度。

发明概述

因此，本发明第一方面提供了药物组合物，其包含度洛西汀或其药物可接受的盐和一种或多种药物可接受的赋形剂，其特征在于度洛西汀的D₉₀粒度约2μm至40μm。

在一实施方案中，度洛西汀存在于核芯中。在一实施方案中，肠溶层包围该核芯。在实施方案中，该肠溶层包括一种或多种聚合物包衣，其中至少一种是肠溶衣。通常该肠溶衣或其中的至少一种选自羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型、甲基丙烯酸共聚物C型、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯及其混合物。在一实施方案中，该肠溶衣包含羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯。在可选的实施方案中，该肠溶衣或其中的至少一种进一步包含十二烷基硫酸钠和精制滑石粉。在另一实施方案中，该肠溶衣或其中的至少一种进一步包括增塑剂。在一实施方案中，该增塑剂选自聚乙二醇、枸橼酸三乙酯和邻苯二甲酸二乙酯。