[发明专利]新型的咪唑啉基甲基芳基磺酰胺

说明书

本发明涉及一种作为α-1A肾上腺素部分激动剂的咪唑啉基甲基芳基磺酰胺，相关的药物组合物以及作为治疗剂使用的方法。

α-1肾上腺素能受体(可互换地称为α-1肾上腺素受体)是G-蛋白质结合的横跨膜受体，其通过儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素(NE)的结合来介导交感神经系统的各种活动。目前，已知存在基因已经被克隆的α-1肾上腺素能受体的几种亚型：α-1A(以前称为α-1C)、α-1B和α-1D。已经确定的是，在人的前列腺中存在对于哌唑嗪具有低亲和势的α-1肾上腺素受体，称为α-1L。但是，α-1L肾上腺素能受体亚型的基因仍需被克隆。

α-1肾上腺素受体在平滑肌紧张性的交感维持中扮演角色，并且已知α-1肾上腺素能激动剂增加下尿道中对于储尿和尿排空必需的肌肉紧张性，因此使得肾上腺素能受体对于泌尿功能障碍的药物研发是重要的目标(Testa，Eur.J.Pharmacol.，1993，249，307-315。导致α-1肾上腺素能受体的再分的药理学研究已经表明，亚型选择性化合物的研发可以允许改进的治疗，其中副作用的发生率更低，并且Tanaguchi等，Eur.J.Pharmacol，1996，318，117-122已经报道：相对于α-1B和α-1D亚型对α-1A受体以及在减少的程度上对α-1L受体具有选择性的化合物，对尿道组织相对于血管组织具有选择性。

尿失禁是被定义为尿非有意排出直至对于病人变成了卫生或社会问题这样的程度的病症。当内括约肌未完全闭合时，发生压力性尿失禁(SUI)。主要的症状是由对充盈的膀胱施加压力的活动如咳嗽、打喷嚏、大笑、跑步、抬高(lifting)乃至站立引起的少量泄漏。当活动停止时，泄漏停止。SUI对于25至50岁之间的妇女是最常见的，并且许多定期锻炼的妇女有一定程度的SUI。

目前可用于治疗SUI的方法包括物理治疗和外科手术。使用药物治疗局限于使用非选择性的肾上腺素能激动药。只有有限数量的药剂已经不同程度地成功用于治疗压力性失禁。

苯丙醇胺、伪麻黄碱(pseudoephrine)和甲氧安福林被认为对于轻微至中等的压力性失禁是一线的治疗(Wein，见前；Lundberg(编辑)，JAMA1989，261(18)：2685-2690)。这些试剂被认为在摄入到神经末梢之后通过α-1肾上腺素受体的直接激活和间接地通过来自交感神经元的内源性去甲肾上腺素的置换而起作用(Andersson和Sjogren，Progress in Neurobiology，1982，71-89)。位于邻近的尿道和膀胱颈的平滑肌细胞上的α-1肾上腺素受体的激活(Sourander，Gerontology 1990，36：19-26；Wein，见前)引起了收缩和尿道闭合压力的增加。

苯丙醇胺、伪麻黄碱和甲氧安福林的应用受到α-1肾上腺素受体亚型间选择性的缺乏和这些试剂的间接作用(即，在中枢神经系统和外周中的α-1，α-2和β-肾上腺素受体的激活)的限制。结果，这些试剂的任何所需的治疗效果可能伴随有不适宜的副作用，如血压的升高。血压的升高是剂量依赖性的，因此限制了获得这些试剂的治疗有效的循环浓度的能力(Andersson和Sjogren，见前)。此外，在某些患者中，这些试剂产生作为其中枢神经系统刺激作用的结果的失眠，焦虑和头晕(Andersson和Sjogren，见前，Wein，见前)。

已知某些α-1A/1L激动剂可用于治疗各种疾病状态，包括尿失禁、鼻塞、性功能障碍如射精障碍和阴茎异常勃起，以及CNS病症如抑郁、焦虑、痴呆、衰老、Alzheimer症、注意力和认知不足、以及饮食失调如肥胖症、贪食症和厌食症。参见例如美国专利5,952,362，6,756,395，6,852,726和6,979,696，它们公开了多种2-咪唑啉基甲基芳基和杂芳基衍生物作为α-1A/L激动剂。α1A/1L肾上腺素受体亚型的完全激动剂尽管可能对治疗尿失禁有效，但是可能受到不适宜的心血管和中枢神经系统副作用的限制。具有降低的内在功效的选择性的α1A/1L受体调节剂(即，″部分激动剂″)可以降低这种副作用，同时保持治疗失禁所需的对尿道平滑肌的收缩性作用。

由于与目前可用的药物相关的副作用和/或有限的功效，存在对可用的化合物的未满足的医学需要。具有所需的α-1A肾上腺素部分激动剂特征(profile)的化合物是适宜的。

在一个方面中，本申请提供一种式I的化合物，

或其药用盐或前药。