[发明专利]包含奥沙利铂脂质体制剂的抗肿瘤效果增强剂和包含该脂质体制剂的抗肿瘤剂

说明书

技术领域

本发明涉及包含奥沙利铂(oxaliplatin)脂质体制剂的抗肿瘤效果增强剂。本发明亦涉及包含脂质体制剂的抗肿瘤剂。

背景技术

迄今为止，在医学领域中开发和使用了很多抗癌剂。例如，替加氟(tegafur)是抗癌剂，其在体内被活化，并逐步释放活性形式，即5-氟尿嘧啶(下文被称作“5-FU”)，因此减轻5-FU表现出的毒性或副作用。含有替加氟、吉莫斯特(gimeracil)、氧嗪酸钾(oteracil potassium)三种药剂的组合药(商品名：TS-1，替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸钾的摩尔比＝1∶0.4∶1，大鹏药品工业株式会社(Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.)制造，下文该组合药被称作TS-1)具有更强的抗肿瘤效果，因为吉莫斯特抑制5-FU的降解。在该制剂中，因为氧嗪酸钾特异性地抑制胃肠道毒性的发生，治疗效果从而得到改善，所述胃肠道毒性可能是由替加氟和吉莫斯特两种药剂达到的增强的抗肿瘤效果所伴随的。因此，TS-1有助于多种恶性肿瘤的治疗(专利文件1)。

然而，具有足以延长癌症患者生存的更强治疗效果的治疗剂和治疗方法仍然被认为是必需的。抗肿瘤效果和/或副作用的作用机制彼此不同的多种药剂的联合给药化疗(联合疗法)试图改善治疗效果并且一些联合疗法确实有助于改善癌症治疗(参阅，例如，专利文件2、3和4)。例如，奥沙利铂单独使用时展现出低的抗肿瘤效果，因此与其他药剂联合使用。使用5-氟尿嘧啶和亚叶酸盐(下文亚叶酸盐被称为LV)(FOLFOX)的联合疗法在世界范围内常用(参阅，例如，非专利文件1、2和3)。然而，FOLFOX的应用是复杂的，延长的输注5-氟尿嘧啶的周期降低患者的生活质量，因为持续的静脉内输注带来身体的约束，此外，还有高额医疗费用。因此，开发使用奥沙利铂的更好的联合疗法在全世界内开展。作为实例，使用奥沙利铂和为口服氟化嘧啶的卡培他滨(capecitabine)(商品名：希罗达Xeloda)的联合疗法(XELOX)被报道提供与FOLFOX几乎相同的抗肿瘤效果(参阅，例如，非专利文件4)。正如新的方法已经表明TS-1和奥沙利铂提供显著的抗肿瘤效果，在此情况下，与奥沙利铂与卡培他滨联合的情况相比，该方法具有更优的治疗功效(专利文件5)。然而，仍需要更强的治疗效果。

正如上文所述，奥沙利铂单独使用时展现出低的抗肿瘤效果，原因之一是该药剂在肿瘤组织中的蓄积低。当抗肿瘤剂给药后，它可以从血液循环中迅速消失或被分布到健康器官，因此，该抗肿瘤剂不能在肿瘤组织中有效蓄积。因此，很多抗肿瘤剂不能一直展现出足够的抗肿瘤活性，并且它们经常对正常组织有不良影响(副作用)，造成严重的毒性。增强抗肿瘤剂的功效是目前癌症化疗的重要目标，并且亟需开发能够使药物在肿瘤中有效蓄积的药物送系统(DDS)。

脂质体是包含作为主要组分的磷脂的闭合囊泡，其磷脂来自生物材料。所以对活体给药时，脂质体展现出低毒性和低抗原性。此外，一些报道表明将药物封装在脂质体内能够控制药物在血液中的稳定性和生物分布，从而使其有效运载到靶组织的递送效率得到改善(专利文件6、7、8和非专利文件5)。已知诸如具有100-200nm粒径的脂质体的囊泡在肿瘤中有效蓄积，因为存在于肿瘤的新生血管与健康组织中的血管相比显示出相对高的通透性(非专利文件6)。

专利文件1：日本专利第2614164号

专利文件2：日本专利第2557303号

专利文件3：日本未审查的专利公开第1996-169825号

专利文件4：日本未审查的专利公开第2002-205945号

专利文件5：WO2005/120480

专利文件6：WO95/24201

专利文件7：日本专利第3415131号

专利文件8：日本未审查的专利公开第2006-248978号

非专利文件1：Journal of Clinical Oncology，Vol.22，23-30，2004

非专利文件2：Journal of Clinical Oncology，Vol.21，2059-2069，2003

非专利文件3：Journal of Clinical Oncology，Vol.18，2938-2947，2000

非专利文件4：Journal of Clinical Oncology，Vol.22，2084-2091，2004

非专利文件5：Journal of Liposome Research，Vol.4，667-687，1994