[发明专利]含甘磷酸胆碱的药物制品

说明书

技术领域

本发明涉及含甘磷酸胆碱的药物制品及其制备方法。根据本发明的药物制品的存储稳定性和摄入难易性被改善。

背景技术

甘磷酸胆碱是一种用于治疗由脑血管损伤引起的二次症状以及变性或退行性脑器质性精神症候群(degenerative organic brain syndrome)的药物。即，甘磷酸胆碱可用于治疗记忆衰退、精神错乱、无方向感和注意力不集中等老年性复变态；情绪不稳定和易怒等感情和行为的变化；老年假性抑郁症(pseudodepression)等。

商业可供的甘磷酸胆碱制品是含有液相甘磷酸胆碱的软胶囊。在软胶囊制品中，甘磷酸胆碱可随时间移动至明胶制成的水溶性壁材中，并要使用防腐剂预防微生物致劣。而且，因为明胶胶囊不耐受湿和热，其崩解会随时间延迟。此外，大规模生产软胶囊需要特定的制造设备。特别是，某些时候对于吞咽不便的老人而言要将软胶囊吞下去是困难的。

发明内容

技术问题

因此，本发明的目的是提供一种稳定性和摄入难易性被改善的含甘磷酸胆碱的药物制品。

本发明的另一目的是提供一种制备稳定性和摄入难易性被改善的含甘磷酸胆碱的药物制品的方法。

技术方案

为实现上述目的，本发明提供了含甘磷酸胆碱的药物制品，其中甘磷酸胆碱被吸附在胶质二氧化硅(colloidal silicone dioxide)中。优选地，在本发明的药物制品中，胶质二氧化硅的用量是相对于每重量份甘磷酸胆碱为0.5-1.5重量份。

在众多药物赋形剂中，胶质二氧化硅是最优选的液相甘磷酸胆碱的吸附材料。

如果制备含甘磷酸胆碱的粉末/颗粒，乳糖形成的颗粒具有太高比重和相对低的表面积，因此乳糖不适宜作为甘磷酸胆碱的吸附剂。也难以控制甘磷酸胆碱与乳糖差的物理特性。因此，制备片剂或填充空的硬胶囊时会发生粘连问题，认为这是由于乳糖不能控制的湿度造成的。解决这些问题还需要大量的其他赋形剂。

如果使用羟丙基甲基纤维素作为吸附剂，羟丙基甲基纤维素和甘磷酸胆碱制成的颗粒的粒径是不均匀的，也难以筛选颗粒，即使比重有些低但它的水吸附性和膨胀能力作为吸附剂是相对适当的。此外，由于干燥后片剂或颗粒的硬度，使用羟丙基甲基纤维素作为吸附剂制成的制品难以崩解。

如果使用羟丙基纤维素作为吸附剂用于制备含甘磷酸胆碱的粉末/颗粒，颗粒的硬度太高而不能崩解，也难以筛选颗粒。此外，难以制备具有均匀粒径的颗粒。

如果使用聚乙烯吡咯烷酮作为吸附剂，颗粒的大小均匀，它们的外观也好。而且，不存在筛选相关的问题。但是，颗粒的吸湿性很大，因此储存稳定性差。此外，还存在制品(例如片剂)不容易崩解的问题。

在本发明的药物制品中，用于吸附甘磷酸胆碱的胶质二氧化硅的量优选是相对于每重量份甘磷酸胆碱为0.5-1.5重量份。如果胶质二氧化硅的量小于0.5重量份，就难以控制甘磷酸胆碱的差物理特性，并且在制备片剂或填充硬胶囊时会发生粘连问题。如果胶质二氧化硅的量大于1.5重量份，就会制成太多小颗粒粉末并且含甘磷酸胆碱的片剂崩解会延迟。

更优选地，本发明的药物制品含有由亲水性聚合物(优选，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，更优选羟丙基甲基纤维素)和吸附有甘磷酸胆碱的胶质二氧化硅制成的颗粒。从外观稳定性和制作例如填充难易性来考虑，该类型的制品优于仅含有甘磷酸胆碱和胶质二氧化硅的混合物(或颗粒)。当进一步考虑到摄入的难易性，制品优选为粉末型或颗粒型的制品。更优选地，当在20℃下2％的水溶液中测量时，羟丙基甲基纤维素的粘性是3-7cP。

羟丙基纤维素、泊洛沙姆、盐酸地尔硫(polyox)、角叉菜胶等等可用于制备甘磷酸胆碱和胶质二氧化硅的混合物的颗粒。但是，这些聚合物更不优于羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。此外，在稳定性方面，羟丙基甲基纤维素优于聚乙烯吡咯烷酮。

如果采用聚乙烯吡咯烷酮与甘磷酸胆碱和胶质二氧化硅的混合物制备颗粒，颗粒外观不差，并且制备颗粒的溶液粘性太低以至于使用少量溶剂就能制备颗粒。但是，颗粒的吸湿性相对较大，干燥后颗粒的硬度较大，导致颗粒和由这些颗粒制备的片剂崩解可能延迟。

如果采用羟丙基纤维素与甘磷酸胆碱和胶质二氧化硅的混合物制备颗粒，粘性很高，导致需要大量溶剂制备颗粒，这会造成长得多的加工时间。此外，颗粒的硬度大使得颗粒和由这些颗粒制备的片剂不易崩解。

如果采用泊洛沙姆与甘磷酸胆碱和胶质二氧化硅的混合物制备颗粒，制备颗粒的溶液的特性和颗粒外观不差，但需要大量泊洛沙姆封闭甘磷酸胆碱以免渗出颗粒外。