[发明专利]用于治疗或预防骨关节疾病的药物组合物

说明书

发明领域

本发明属于药学领域，涉及用于治疗或预防急性和/或慢性骨关节疾病的新的药物组合物。

发明背景

骨关节炎是最常见形式的关节炎，其为一种以关节软骨、与边缘骨赘形成有关的软骨下骨的缓慢退行性过程和轻度炎症为特征的疾病。据信慢性形式的骨关节炎影响15％的人群。其中，四分之一是重度残疾的。大多数骨关节炎病例的病因未知，被称为原发性骨关节炎。当骨关节炎的病因已知时，该病症称为继发性骨关节炎。继发性骨关节炎是由另外的疾病或病症引起的。可导致继发性骨关节炎的病症包括关节结构的反复性创伤或外科手术、出生时关节异常(先天性异常)、痛风、糖尿病及其它激素病症。其它形式的关节炎是全身性疾病，比如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮(SLE)。

骨关节炎主要涉及臀、膝、脊柱和指(趾)节间的关节。骨关节炎的最常见症状是反复使用后受影响关节的疼痛。关节痛通常在晚上更严重。受影响关节可存在肿胀、温热和嘎吱响声。在长期不活动后还可出现关节的疼痛和僵直。在严重的骨关节炎中，软骨缓冲(cushion)的完损耗引起骨间摩擦，导致静息疼痛或运动受限的疼痛。

骨关节炎的特征在于软骨在几年内缓慢降解。在正常软骨中，基质合成和降解间存在着精细的平衡；然而，在骨关节炎中，软骨降解超过了合成。合成和降解之间的平衡受到年龄的影响，且受到滑膜和软骨细胞产生的一些因子的调节，所述因子包括细胞因子、生长因子、聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)和基质金属蛋白酶。除水之外，细胞外基质还由蛋白聚糖组成，蛋白聚糖由附着于由捕获在胶原框架或纤丝基质内的透明质酸形成的主链上的糖胺聚糖构成。关节软骨中的一种重要蛋白聚糖是聚集蛋白聚糖(aggrecan)，其与透明质酸相结合，有助于提供软骨的可压缩性和弹性。聚集蛋白聚糖被蛋白聚糖酶裂解，导致其降解和后续软骨侵蚀。来自软骨基质的聚集蛋白聚糖的损失是在骨关节炎(OA)中观察到的首要病生理学变化之一。

由滑膜和软骨细胞产生的细胞因子，特别是IL-1β和肿瘤坏死因子α(TNF-α)，也是在软骨降解中起关键作用的成员。IL-1β是由骨关节炎的软骨而不是正常软骨自发释放的。IL-1β和TNF-α均刺激其自身的生成和它细胞因子(例如IL-8、IL-6和白细胞三烯抑制因子)、蛋白酶类和前列腺素E2(PGE2)的生成。在骨关节炎中，炎性细胞因子IL-1β和TNF-α的合成及其受体的表达增加。在体外，两种细胞因子都已显示出强烈诱导软骨降解。在骨关节炎中过表达的其它促炎性细胞因子包括IL-6、IL-8、IL-11和IL-17，以及白细胞三烯抑制因子。

包括软骨在内的细胞外基质(ECM)被局部产生的基质金属蛋白酶降解。促炎性细胞因子(包括IL-1β、TNF-α、IL-17和IL-18)增加基质金属蛋白酶的合成、减少基质金属蛋白酶酶抑制剂和减少细胞外基质合成。

在逆转细胞外基质降解的尝试中，软骨细胞增加的基质成分(包括蛋白聚糖)的合成。虽然其活性增加，但是可见上软骨层中蛋白聚糖的净损失。在骨关节炎的滑液中发现升高的抗炎细胞因子包括IL-4、IL-10和IL-13。它们的作用是减少IL-1β、TNF-α和基质金属蛋白酶的生成，以及抑制前列腺素的释放。局部生成的生长因子和分化因子如胰岛素样生长因子1、转化生长因子、成纤维细胞生长因子和骨形态发生蛋白也刺激基质合成。

现有技术

目前可获得的药理学治疗剂以缓解疼痛为目标，其包括镇痛药(即对乙酰氨基酚、环氧合酶-2特异性抑制剂、非选择性非甾体抗炎药、曲马多、阿片类)。然而，骨关节炎的临床表现通常为单关节或少关节的强度和位置的随时间变动。因此，为了避免不希望的全身作用，考虑局部治疗模式是合理的。几种化合物已经在关节内(例如糖皮质激素、透明质酸)或局部(例如辣椒素、水杨酸甲酯)使用。然而，关节内糖皮质激素的益处仅持续几天(Barron，M.C，2007，J.Am.Osteopath.，107，ES21-27)。

多糖构成了一类正在认识到其潜在效用的物质。除了它们的生物活性之外，多糖最重要的性质之一通常是它们形成水凝胶的能力。水凝胶的形成可以通过多种机制发生，并且受到所参与单糖的种类以及取代基的存在和性质的强烈影响。多糖的凝胶形成通常有两种类型：氢键键合型和离子型。氢键键合型凝胶是分子比如琼脂糖(热胶凝)和壳聚糖(pH依赖性胶凝)的特点，而离子键合型凝胶是海藻酸盐和角叉菜胶的特征。