[发明专利]25-羟基-维生素D3用于影响人肌肉生理学的用途

说明书

发明领域

本发明涉及25-羟基维生素D3(麦角钙化固醇(calcifediol)，25-OHD3)用于提高肌肉强度、肌肉功能或二者的用途。维生素D(胆钙化固醇(cholecalciferol)和/或麦角钙化醇(ergocalciferol))可任选地与25-OH D3一起使用。

发明背景

维生素D(例如麦角钙化醇和胆钙化固醇)是由其生物活性定义的一组脂溶性化合物。维生素D缺乏在儿童中引起佝偻病，在成年人中引起骨软化症。但是，在数月慢性摄入多于100倍推荐每日允许量(即5-15μg或200-600IU维生素D)后可能发生毒性。对维生素D而言，“毒性阈值是每日500到600mcg/kg体重。通常，成年人不应长期消耗多于RDA的三倍”(Garrison & Somer，The Nutrition Desk Reference，Third Ed.，McGraw-Hill，pg.82，1997)。在大于375nmol/L 25-羟基维生素D的血浓度下可发生血钙过多。更近来地，安全的维生素D上限水平被鉴定为至少250μg/天(10'000IU)(Hathcock等，Am.J Clin.Nutr.85：6-18，2007)。这样的膳食补充剂的摄入已显示导致约200nmol/L 25-羟基维生素D3的血浓度。

维生素D是一种激素原，其必须在肝中被羟基化，产生25-羟基维生素D(麦角钙化固醇，25-OH维生素D；25-OH D)，其随后在肾和其它组织中经历另外的羟基化，产生维生素D的活性激素形式——1，25-二羟基维生素D。1，25-二羟基维生素D被释放进血液中，与维生素D结合蛋白(DBP)结合，并被转运至目标组织。1，25-二羟基维生素D和维生素D受体之间的结合允许复合物在细胞核中发挥转录因子的作用。

维生素D缺乏可促进骨的再吸收。其也可调控心血管、免疫和肌肉系统的功能。流行病学研究发现了维生素D摄入及其对血压或葡萄糖代谢影响之间的关联。维生素D的活性受甲状旁腺激素的负反馈控制。

维生素D和25-OH D3二者过去均作为药物被施用。维生素D当然是可广泛获得的，25-OH D3之前在美国由Organon USA以名称″CALDEROL″出售，但是现在在FDA的停止供应的药品(discontinued drug)列表上。其为含有玉米油和25-OH D3的明胶胶囊。

25-OH D3的液体形式目前在西班牙由FAES Farma以名称″HIDROFEROL″在油性溶液中出售。

维生素D和25-OH D3的组合已经在动物饲料中使用。用于饲料中的25-OH D3可以从DSM以名称″ROVIMIX HY-D″商业获得。

Tritsch等(US 2003/0170324)公开了一种饲料预混物组合物，其至少包含以5％和50％(wt/wt)之间的量溶于油中的25-OH D3，和抗氧化剂、包封25-OH D3和油微滴的试剂，和营养添加剂(例如维生素D3)。预混物可以被添加至家禽、猪、狗或猫的食物。该组合物使25-OH D3稳定化以抵挡氧化。

Simoes-Nunes等(US 2005/0064018)公开了向动物饲料添加25-OH维生素D3和维生素D3的组合。具体地，向猪饲料中添加约10μg/kg到约100μg/kg的25-OH维生素D3和约200IU/kg到约4,000IU/kg的维生素D3。这种添加促进猪的骨强度。

Stark等(US 5,695,794)公开了对家禽饲料添加25-OH维生素D3和维生素D3的组合，来改善胫骨软骨发育不良的影响。

Borenstein等US 5,043,170公开了维生素D3和1-α-羟基胆钙化固醇或1α，25-羟基胆钙化固醇的组合用于在下蛋的母鸡和老母鸡中改善蛋强度和腿强度。

Chung等，WO 2007/059960公开了用含维生素D3以及25-羟基维生素D3的膳食饲喂的母猪(sow)具有改善的一般健康状态、身体轮廓(body frame)、产仔数和健康和其它生产参数。还公开了25-OH D3人食物补充剂，但是其剂量范围(5-15微克/kg体重)非常高，等于每人300-900微克的极高的每日剂量。

PCT/EP08/006357公开了将小猪在出生前暴露于25-OH D3(通过饲喂怀孕的母猪)增强了幼仔中的肌肉发育。