[发明专利]用25-羟基维生素D3治疗高血压

说明书

发明领域

本发明涉及25-羟基维生素D3(麦角钙化固醇(calcifediol))或25-羟基维生素D3和维生素D的组合用于治疗高血压(hypertension)或维持健康血压水平的用途。

发明背景

维生素D(例如麦角钙化醇(ergocalciferol)和胆钙化固醇(cholecalciferol))是由其生物活性定义的一组脂溶性化合物。维生素D缺乏在儿童中引起佝偻病，在成年人中引起骨软化症。但是，在数月慢性摄入多于100倍推荐每日允许量(即5-15μg或200-600IU)后可能发生毒性。对维生素D而言，“毒性阈值是每日500到600mcg/kg体重。通常，成年人不应长期消耗多于RDA的三倍”(Garrison & Somer，The Nutrition Desk Reference，Third Ed.，McGraw-Hill，pg.82，1997)。在大于375nmol/L25-羟基维生素D3的血浓度下可发生血钙过多。更近来地，安全的维生素D3上限水平被鉴定为至少250μg/天(Hathcock等，Am.J Clin.Nutr.85：6-18，2007)。这样的膳食补充剂的摄入已显示导致约200nmol/L 25-羟基维生素D3的血浓度。

维生素D是激素原。维生素D3(胆钙化固醇)在肝中被羟基化，产生25-羟基维生素D3(麦角钙化固醇，25-OH维生素D3，25-OH D3)，其随后在肾和其它组织中经历另外的羟基化，产生维生素D的活性激素形式——1，25-二羟基维生素D3(钙三醇(calcitriol))。钙三醇被释放进血液中，与维生素D结合蛋白(DBP)结合，并被转运至目标组织。钙三醇和维生素D受体之间的结合允许复合物在细胞核中发挥转录因子的作用。维生素D调节血中的钙和磷浓度；其促进骨形成和矿化。但是在非常高的水平下，维生素D可促进骨的再吸收。其也可调控心血管、免疫和肌肉系统的功能。流行病学研究发现了维生素D摄入及其对血压或葡萄糖代谢影响之间的关联。维生素D的活性受甲状旁腺激素的负反馈控制。

维生素D和25-OH D3二者过去均作为药物被施用。维生素D当然是可广泛获得的，25-OH D3之前在美国由Organon USA以名称″CALDEROL″出售，但是现在在FDA的停止供应的药品(discontinued drug)列表上。其为含有玉米油和25-OH D3的明胶胶囊。

25-OH D3液体目前在西班牙由FAES Farma以名称″HIDROFEROL″在油性溶液中出售。

维生素D3和25-OH D3的组合已经在动物饲料中使用。用于饲料中的25-OH D3可以从DSM以名称″ROVIMIX HY-D″商业获得。

Tritsch等(US 2003/0170324)公开了一种饲料预混物组合物，其至少包含以5％和50％(wt/wt)之间的量溶于油中的25-OH D3，包封25(OH)D3和油微滴的试剂，和营养添加剂(例如维生素D3)。预混物可以被添加至家禽、猪、狗或猫的食物。该组合物使25(OH)D3稳定化以抵挡氧化。

Simoes-Nunes等(US 2005/0064018)公开了向动物饲料添加25(OH)维生素D3和维生素D3的组合。具体地，向猪饲料中添加约10μg/kg到约100μg/kg的25(OH)维生素D3和约200IU/kg到约4,000IU/kg的维生素D3。这种添加促进猪的骨强度。

Stark等(US 5,695,794)公开了对家禽饲料添加25-OH D3和维生素D3的组合，来改善胫骨软骨发育不良的影响。

Chung等，WO 2007/059960公开了用含维生素D3以及25-OH D3的膳食饲喂的母猪(sow)具有改善的一般健康状态、身体轮廓(body frame)、产仔数和健康和其它生产参数。还公开了25-OH D3人食物补充剂，但是其剂量范围(5-15微克/kg体重)非常高。

Li等2002 J.Clin.Invest.110：229-238公开了通过对小鼠注射1，25(OH)₂维生素D3来阻抑肾素。它们提示维生素D类似物能够帮助预防或改善高血压。

就我们所知，现有技术没有教导或者暗示25-羟基维生素D3单独或与维生素D3组合用作为用于人的药物来治疗高血压。

发明概述