[发明专利]制备3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的一锅法

说明书

技术领域

本发明涉及由通式(I)的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸酯(其中，R代表CH₃、C₂H₅、C₃H₇、i-C₃H₇、C₄H₉、i-C₄H₉和C₆H₅CH₂)和由相应的酸(R代表H)制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物(国际非专利名称—“米屈肼”)的一锅法。

背景技术

国际非专利名称为米屈肼的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物由于其心脏保护作用而著名。已知有多种用于制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的方法。

通常，所述方法包括：1，1-二甲基肼与丙烯酸酯反应形成3-(2，2-二甲基肼基)丙酸酯，进一步用甲基卤或硫酸二甲酯烷基化生成合适的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯卤化物或硫酸甲酯，然后对其进行水解和去离子化。

由于3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物和所形成的无机盐的分离问题，至今仍没有成功实现碳酸酯和硫酸酯的标准碱水解法(在3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯盐(alkyl-3-(2，2，2-trimethylhydrazinium)propionate salts)情况下)。已知3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物形成组成可变(variable composition)的相对稳定的复盐(SU849724)。

WO 2008/028514A(SILVA JORGE)13.03.2008公开了通过在酸性条件下水解3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐卤化物或硫酸甲酯，用HCl、硫酸、磷酸等催化，然后用适当的无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化镁，或另一种适当的碱，例如钠、钾、锂或铯的碳酸盐或碳酸氢盐等)进行中和，并通过所发明的方法利用二氧化碳或二氧化硫的饱和溶液分离由此获得的复盐，从而产生3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的方法。

发明内容

发明人意外地发现，利用通式(I)的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸酯(其中，R代表CH₃、C₂H₅、C₃H₇、i-C₃H₇、C₄H₉、i-C₄H₉和C₆H₅CH₂)作为起始物，在溶剂中水解式(I)的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸酯，然后与碳酸二甲酯(DMC)反应，能够以一锅法的方式制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。

意外地，发明人还发现通过水解式(I)的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸酯并使所形成的中间产物与DMC的即时反应(simultaneous reaction)也能够以直接一锅法的方式高产率地合成3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。

根据本发明，用于本发明方法的溶剂选自包括水和含水溶剂的组，所述含水溶剂例如是低级醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、烷基酮及其混合物。

在本发明的一个实施方案中，在70-100℃下，于水中对式I的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸酯进行水解，直至起始酯完全转化为相应的酸(通过色谱监测)。完成所述转化后，通过向反应混合物中加入碳酸二甲酯和甲醇继续所述方法，而不需要分离中间产物。在同一温度下继续反应直至完成所述转化(利用色谱进行监测)，然后通过减压蒸馏除去甲醇、碳酸二甲酯和水。用热的异丙醇处理所述蒸馏残余物，过滤并干燥，获得产率为90-98％的目标3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。

在本发明的另一个实施方案中，将式I的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸酯溶解在水中，并向该溶液中加入甲醇和碳酸二甲酯。在色谱监测下，在80-100℃加热反应混合物，直至完全转化起始酯。除去溶剂后，用热的异丙醇处理所述残余物，过滤并干燥，获得产率为90-98％的目标3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。