[发明专利]3,3＇-二吲哚基甲烷的新颖用途

说明书

本发明涉及3，3′-二吲哚基甲烷(CAS1968-05-4)和/或其衍生物的新颖用途；特别地，本发明涉及药物和/或营养组合物形式的3，3′-二吲哚基甲烷和/或其衍生物用于预防和治疗年龄相关性听力损失(hearing loss)(也称作老年性耳聋)的用途。

3，3′-二吲哚基甲烷(DIM)是一种已知的植物吲哚衍生物，其可被发现于于十字花科植物中，包括卷心菜、花茎甘蓝(broccoli)、球芽甘蓝(Brussels sprouts)和花椰菜中。DIM由两个分子的其前体——吲哚-3-甲醇(I3C)的缩合反应形成。

DIM已显示具有若干有益性质，如心和脑保护活性、癌症预防，和对经前综合征(PMS)、子宫内膜异位症和宫颈发育不良的围绝经期女性有益。进行雌激素替换(HRT)的女性以及患有雌激素相关病况(包括前列腺肥大)的男性也受益于DIM补充。I3C和DIM还在体内和体外模型中均显示出具有多种抗癌效应。

如耳聋与其它交流障碍国立研究所(NIDCD)所指出的，年龄从65到75岁的美国人群中，约三分之一遭遇听力损失，大于75岁的人中50％具有一定程度的听力损失。

耳由三个部分组成：外耳(耳廓(pinna)或耳状骨(auricle))，包括耳膜(鼓膜)的中耳，和内耳(耳蜗)。声音进入外耳并敲击耳膜，导致耳膜振动。耳膜的振动通过中耳腔，沿三个相互关联的小骨头——锤(锤骨)、砧(砧骨)和镫(镫骨)被放大，放大的耳膜振动随声波的振动传递到耳蜗。

影响许多物种的年龄相关性听力损失(或老年性耳聋)的特征是听觉功能的年龄相关性进行性减退，并且是不可逆的过程。

当个体对其种类通常听到的声音不敏感时存在听力损失(也称作听力减损(hearing impairment))。

尚未完全理解听力损失为何发生，并且许多因素已被证明为风险因素。听力损失主要由耳蜗中毛细胞或螺旋神经节(SG)细胞的退化引起。当耳蜗内小毛受损或死亡时(这通常在人衰老时发生)，发生听力损失。内耳的结构性改变，如感觉细胞、听觉神经元和血管纹(stria vascularis)细胞的退化也有助于听力损失。在人中，耳蜗退化可归因于大量损伤(包括暴露于听觉创伤和耳毒性药物)的累积效应。然而，听力损失是哺乳动物中的常见现象，与噪声和毒素暴露无关。另外。遗传因素、心脏疾病引起的血供应功能障碍、高血压、糖尿病或其它循环问题都是导致听力损失的风险因素。

活性氧种类(ROS)是生物体中年龄相关细胞退化的原因之一。自由基或细胞呼吸产物ROS通常以三种形式存在：超氧阴离子(O·₂^-)、过氧化氢(H₂O₂)和羟基自由基(OH)。这些种类非常不稳定，其与蛋白质、脂质和DNA反应并从而损伤它们。内源的细胞中的酶如过氧化氢酶、铜/锌和锰超氧化物岐化酶(分别为SOD1和SOD2)和过氧化物酶将ROS转化为中性的、非反应性的分子。因此，这些物质是细胞稳定性和存活的重要的贡献者。在SOD1转基因小鼠中证实了这些内源抗氧化剂在耳蜗细胞存活中的重要性，在所述SOD1转基因小鼠中观察到早期听力损失和听觉神经元与毛细胞的退化(McFadden等，1999a，McFadden等，1999b，McFadden等，2001和Keithley等，2005)。血管纹受到的影响小得多，因此看起来每种氧化组织可使用不同的抗氧化机制来清除ROS。尽管SOD1的不存在导致大量退化，但是一半量的SOD1足以维持听力和耳蜗形态(Keithley等，2005)。位于线粒体内膜氧化磷酸化位点附近的线粒体DNA(mtDNA)特别容易受损伤(Miquel等，1980，Barja，2004和Sastre等，2003)。

因此提出了抗氧化剂作为补充剂用于预防年龄相关性听力损失的用途。

然而，许多听力受损的个体在其日常生活中使用能放大进入的声音的某些辅助设施，如助听器。助听器可以减轻由听力损失引起的一些问题，但是通常是不够的。除了助听器以外，还存在具有递增的复杂性和有效性的耳蜗植入物。这些可用于治疗轻度到深度的听力损伤。

目前没有已被证明对于治疗或预防听力损失有效的膳食或医学干涉。

镁被用于保护耳免于噪声诱导的听力损失。目前不清楚镁如何保护听力，并且在动物中的研究表明：镁缺乏可增加对听力相关细胞的压力，从而使得它们对强烈噪声引起的损伤更加易感。然而，人的镁缺乏是罕见的，因此补充的镁可能是以一些完全不同的方式发挥作用的。