[发明专利]MNTF肽组合物及使用方法

说明书

本公开内容总的涉及使用MNTF肽及其类似物治疗神经元疾病的组合物及方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2008年2月21日提交的题为“MNTF肽组合物及使用方法”的美国临时专利申请No.61/066,669的优先权，其内容通过引用整体并入本文。

背景技术

下述包括在理解本公开内容上有用的信息。不承认本文提供的任何信息为现有技术或与现有的公开内容相关，或不承认明确或隐含引用的任何出版物或文件为现有技术。

已发现胚胎运动神经元的存活取决于源自相关的发育中骨骼肌的特定营养物质。已报道某些骨骼肌产生能够通过防止胚胎运动神经元的衰退和随后的自然细胞死亡来增强运动神经元存活和发育的物质。这些物质被广泛称为神经营养因子(NTF)，其为对选定神经元群的存活、生长、维持及功能性能力起促进作用的一类专化蛋白质(例如Chau，R.M.W.，et al.，6 Chin.J Neuroanatomy 129，1990)。

可通过功能性神经组织的急性或进行性丧失来整体或部分表征影响中枢和/或外周神经系统的各种神经退行性、神经肌肉和神经元疾病、疾病或病况。

US 6309877、US 7183373、US 6841531、US 6759389和US 20060052299报道了被称为运动神经元营养因子(MNTF)的特定神经营养因子(NTF)，其具有在运动神经元上发挥营养作用的能力，所述文献内容通过引用整体并入本文。

发明概述

本文所述内容为具有包括但不限于所述发明概述中阐述、描述或引用的许多特性和实施方式的技术。不希望其为包含全部的且所述权利要求不为所述发明概述确定的特征或实施方式所限制，其仅因说明而非限制的目的而被包括。

因此，一方面，本公开内容涉及新型肽和组合物，其包含对调节神经元细胞的活力和增殖有用的MNTF分子的一部分，从而提供易于合成及在治疗中枢和/或外周神经系统中的广泛的神经退行性、神经肌肉疾病、疾病或病况上为治疗有效的神经营养肽。

一方面，本公开内容涉及包含至少两个连续残基的合成和/或纯化的MNTF肽或其类似物，其包括在LGTFWGDTLN CWMLSAFSRY ARCLAEGHDGPTQ(SEQ ID NO：1)的位置17和18处的FS残基，且对诱导或调节神经元细胞的活力和生长有用。

在某些实施方式中，MNTF肽或其类似物包括包含SEQ ID NO：1～22的序列类似物。在某些实施方式中，MNTF肽或其类似物为2聚体、3聚体、4聚体或5聚体非棕榈酰化肽。在某些其他实施方式中，MNTF肽或其类似物为2聚体、3聚体、4聚体、5聚体或6聚体棕榈酰化肽。在某些方面中，本公开内容提供组合物，其包含通过与渗透增强剂共价键合(bonding)/键合(linkage)或缀合，或者在固相合成期间通过经由肽键添加所述渗透增强剂而被N-末端修饰的MNTF肽或其类似物。

在某些实施方式中，MNTF肽由下列构成：i)SEQ ID NO：1的2个和6个之间的连续氨基酸；ii)SEQ ID NO：1的2个和5个之间的连续氨基酸；iii)SEQ ID NO：1的3个和5个之间的连续氨基酸；iv)SEQ ID NO：1的至少2个连续氨基酸；v)SEQ ID NO：1的至少3个连续氨基酸；或vi)它们中任一项的类似物，例如i)～v)中任一项的功能衍生物。在i)、iv)和v)中所述MNTF肽不具有由SEQ IDNO：2构成的氨基酸序列。在某些其他实施方式中，MNTF肽或其类似物具有选自SEQ ID NO：3～SEQ ID NO：22或它们的功能衍生物的氨基酸序列。优选MNTF肽或其类似物具有MNTF活性。

在一些方面中，将所述MNTF肽类似物共价连接(例如在N-末端处通过肽键)至2～22碳的脂肪酸分子(例如棕榈酸)。一方面，本公开内容提供了皮肤药学组合物，其包含：具有选自LGTFWGDTLNCWMLSAFSRYARCLAEGHDGPTQ(SEQ ID NO：1)的至少2个连续氨基酸残基(包括FS)的肽或其类似物，及药学可接受载质。

在一些实施方式中，所述MNTF肽或其类似物包含：SEQ ID NO：1的苯丙氨酸-丝氨酸二肽和SEQ ID NO：1中的1～30个额外的氨基酸，任选具有在SEQ ID NO：1中所述序列的1～5个连续氨基酸取代的所述MNTF肽或其类似物、或酯、酰胺、前药和/或它们的盐形式。