[发明专利]包括对雌激素β受体有选择性的植物雌激素和膳食纤维的组合物

说明书

发明领域

本发明涉及包括与不可溶的且抗酶促消化的膳食纤维联合的一种或多种植物雌激素的组合物，并且涉及所述组合物预防性和/或治疗性治疗肠粘膜和特别地腺结肠息肉病(adenopolyposis coli)以及它们向结肠直肠癌演进的用途。

发明背景

腺癌或结肠直肠癌(CRC)是世界上第三大死亡诱因。CRC发病机制包括被视为癌前损伤的肠粘膜上的息肉形成。当通过结肠镜检查进行诊断时，通常通过内窥镜除去肠息肉。在息肉切除术之后，复发率是每年约10-15％。在复发的息肉中，10％作为晚期腺瘤发生，其特征为直径＞1cm并在组织学上是有绒毛的。一个晚期腺瘤的存在，或在息肉切除术之后的两个新形成瘤的存在，不论其组织学特征如何，均表征该群体具有发生CRC的最高风险(Vogelstein B 等.Genetic alterations during colorectal-tumordevelopment(结肠直肠肿瘤发展中的遗传改变).NEJM 1988，319：525-532)。

人类家族性腺瘤性息肉病(FAP)是由APC(结肠腺瘤性息肉病)肿瘤抑制基因的生殖细胞突变所致。FAP特征为结肠中大量(几百至几千)腺瘤的发展。尽管遗传基质(genetic substrate)有利于肿瘤发生过程的起始并且不可在药理学或营养学上被修饰，但可以控制肿瘤发生的促进，从而阻挠向细胞去分化和瘤性转化的演进。结肠镜检查筛选的首要目的是监测腺瘤以及它们向晚期形式和CRC的演进。除了结肠镜检查筛选之外，对于保持腺瘤的低复发率的安全和有效的化学预防性干预的临床需要必然是高的，但是仍未满足。塞来考昔和罗非考昔对于环氧合酶-2(COX-2)的抑制虽然有效，但与心血管副作用的无法忍受的风险相关联(Lance P.Chemoprevention of colorectal cancer：some progress but a long way to go (结肠直肠癌的化学预防：有一些进展但还有很长的路要走).Gastroenterology2008，134：341-343)。

经受激素代替疗法(HRT)的男性中较高的CRC患病率以及女性中降低的发病率支持这样的假说：雌激素在结肠肿瘤发生过程中起保护作用。作为肠粘膜中雌激素的保护作用的概念的进一步的证明，必须引用最近有关患有FAP的年轻妇女在避孕目的的雌激素-孕酮治疗之后的腺瘤消退的证据(Giardiello F，Hylind L，Trimbath J等.Oral Contraceptives and PolypRegression in Familial Adenomatous Polyposis(口服避孕药与家族性腺瘤性息肉病中息肉消退).Gastroenterology 2005；128：1077-1080)。不幸地，在经历雌激素-孕酮治疗的停经后妇女身上进行的流行病学研究中，已观察到乳腺癌和心血管意外的高发病率，因此需要提早终止研究以保护受试患者的健康(Writing Group for the Women′s Health Initiative Investigators (妇女健康计划研究者的写作组).Risks and benefits of estrogen plus progestin inhealthy postmenopausal women(健康停经后妇女中雌激素+黄体酮的风险和益处).JAMA 2002，288：321-333)。

雌激素受体以两种形式存在：α(ERα)和β(ERβ)，其有差别地定位和表达在各个解剖学区域中。ERα主要位于乳房、心血管系统、骨、泌尿生殖和中枢神经系统，而ERβ被表达在前列腺、唾液腺、睾丸、卵巢、免疫系统以及主要地在肠中。17β-雌二醇(雌激素)是两种受体的非选择性配体，其在ERα的存在下表现增殖活性并在ERβ存在下表现抗增殖活性(Koehler KF 等.Reflections on the discovery and significance of EstrogenReceptor β(对雌激素受体β发现的反映和雌激素受体β的意义).EndocrRev 2005，26：465-478)。因此，在上述研究中观察到的对于减少的CRC发病率的有益作用可特别地取决于ERβ激活。