[发明专利]四氢呋喃并吡啶酮

说明书

发明背景

细胞和组织的供氧不足与贫血(其定义为：血液的氧载运能力缺乏)和局部缺血(其中血管的狭窄或堵塞引起供血受到限制)有关。贫血可以由红细胞的损失(失血)、过多的红细胞受到破坏(溶血)或红细胞生成(由在骨髓中发现的前体物产生红细胞)缺乏所引起。贫血的症状包括：虚弱，眩晕，疲劳，苍白，认知功能削弱和生活质量普通降低。慢性和/或严重贫血可以导致心肌、大脑或周围局部缺血的加重，并且可以导致心力衰竭。将局部缺血定义为：输入组织或器官的氧绝对或相对不足，并且可以由病症例如动脉粥样硬化、糖尿病、血栓栓塞、低血压等等引起。心脏、脑和肾脏尤其对低供血所引起的缺血性应激反应敏感。

对于贫血的主要药理学治疗是给予一些重组体人红细胞生成素(EPO)的变体。对于与肾病有关的贫血、化疗引起的贫血、HIV治疗造成的贫血或由于失血造成的贫血，给予重组EPO，以便增加激素的供给、补偿短缺的红细胞和增加血液的氧载运能力。EPO补充并不总是能够充分促进最佳的红细胞生成(例如，在缺铁Processing患者中)，并且具有相关的危险性。

已经将低氧诱导因子(HIF)确定为细胞对低氧细胞反应的主要调节剂。HIF是异二聚体基因转录因子，由高度调节的α-亚单元(HIF-α)和结构性(constitutively)表达的β-亚单元(HIF-β，亦称ARNT，或芳香烃受体母核转运体)组成。据报道，HIF靶基因与红细胞生成的各个方面有关(例如，红细胞生成素(EPO)和EPO受体)，糖酵解和血管生成(例如，血管内皮生长因子(VEGF))。涉及铁吸收、转运和应用以及血红素合成的蛋白的基因也是HIF的靶向。

在正常氧化情况下，HIF-α在与分子氧的反应中是底物，该反应是由下列物质催化的：铁(II)家族-，2-酮戊二酸盐-和抗坏血酸盐-依赖性双加氧酶(称为PHD-1(EGLN2，或产卵异常9 homolog 2，PHD2(EGLN1)和PHD3(EGLN3))。HIF-α的脯氨酸残基是羟基化的(例如，HIF-1α的Pro-402和Pro-564)，并且得到的产物是肿瘤抑制蛋白von-HippelLindau(涉及蛋白泛素化的E3泛素连接酶多蛋白复合体的组份)的靶向。在低氧条件下，HIF-α羟基化反应不太有效，并且HIF-α可以与HIF-进行二聚。HIF二聚体移至细胞核中，在其中，它们与HIF靶基因的低氧-响应性增强剂成分结合。

已知HIF的细胞水平可以在低氧条件下和在接触低氧模拟药剂之后得到增加。后者包括但不局限于：特异性金属离子(例如，钴、镍、锰)，铁螯合剂(例如，去铁胺)和2-酮戊二酸盐(ketoglurate)类似物(例如，N-草酰甘氨酸)。本发明的化合物可以抑制HIF脯氨酰羟化酶(PHD-1，PHD-2，PHD-3)，并且还可以用来调节HIF水平。因此，这些化合物可用于治疗和/或预防需要调节HIF的病症或症状，例如贫血和局部缺血。作为重组红细胞生成素治疗的替代品，本发明的化合物提供了更简单和更广泛的控制贫血的方法。

本发明概述

本发明涉及式I的化合物，

其抑制HIF脯氨酰羟化酶，涉及它们增加红细胞生成素的内原性产生的用途，和治疗与红细胞生成素内原性产生的降低有关的病症(例如贫血和类似症状)的用途，以及包含这种化合物和药物载体的药物组合物。

本发明的详细说明

本发明提供了式I的化合物和其可药用盐和溶剂化物：

其中

X、Y或W中的一个是O，且其它两个部分是-CR⁴R⁵和-CR⁶R⁷；

R⁸选自氢，任选被羟基、-SH、-NH₂或-CO₂H取代的C_1-6烷基，和任选被羟基、-SH、-NH₂或-CO₂H取代的C_3-6环烷基；

n是0、1或2；

R¹选自

-C_1-10烷基，

-C_2-10烯基，

-C_5-10环烯基，

-C_2-10炔基，

-C_0-10烷基芳基，

-C_0-10烷基杂环基，

-C_0-10烷基-C_0-10环烷基，和