[发明专利]糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂，含有具有钙受体活化作用的肽等为有效成分。

背景技术

在近代社会，由于高脂肪饮食或高卡路里饮食的普及，肥胖、高血压、耐糖能力异常和血脂异常被称作4大疾病。其结果，心脏疾病或动脉硬化的发病率变高，而使生命处于危机中，因此，有效的糖尿病或肥胖症的预防或治疗方法的开发受到期望。

体内的能量代谢由胰脏β细胞所产生的胰岛素所控制。胰岛素作用于末梢组织和细胞，并促进从血液中吸取糖分，从而在血糖水平的控制中发挥着重要的作用。然而，当细胞的胰岛素感受性因连续摄取高卡路里饮食而降低时，则血糖水平的升高和胰岛素的过剩分泌同时进行。其结果，胰脏的β细胞变得疲劳和功能不全，导致糖尿病和肥胖症的发病。

胰岛素的分泌由各种荷尔蒙进行调节，特别是，在消化道产生、分泌的胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1、GLP-1)被认为是重要的。GLP-1为分子量大约4000的肽荷尔蒙，主要由小肠的L细胞所产生。已经有报道称GLP-1具有例如，促进β细胞的胰岛素分泌作用，抑制胃排空的作用，抑制食欲、过食的作用，并且对于预防和治疗糖尿病和肥胖症有效。已知在糖尿病和肥胖症中GLP-1产生能力降低，在上述情况下如果能够促进GLP-1的产生则预期能够导致治疗和预防糖尿病和肥胖症。虽然通过摄取糖类、脂肪类、蛋白质类等各种营养成分能够促进L细胞中GLP-1的产生，但应用特定成分的肽等化合物作为GLP-1分泌促进剂的例子却很少。

胆囊收缩素(CCK)为分子量大约4000的肽荷尔蒙，主要由十二指肠和小肠的L细胞产生，促进胆汁的分泌和胰脏消化液的分泌。CCK在生理作用中特别值得注目的是，抑制食品的胃排出的作用、促进胰腺酶分泌的作用、通过饱腹感而抑制摄取食品的作用(非专利文献1、2)。此外，还已知CCK有促进作为血糖调节荷尔蒙的胰岛素的分泌的作用(非专利文献3、4)。CCK由于具有上述作用，被认为对于诸如糖尿病、肥胖症和胰腺炎等生活习惯病(lifestyle-related diseases)的治疗或预防是有希望的。

GLP-1和CCK是肽激素。因此在应用于治疗时，通过注射等将GLP-1及CCK给药到血液中，从每天的给药的繁杂度和高额的费用来看还不能说是现实的。另一方面，可以考虑利用下述机理，即通过使用蛋白质类、肽类、氨基酸类、脂肪酸类等作为食品成分，使得由存在于小肠粘膜的、产生GLP-1及CCK的细胞分泌出内源性的GLP-1及CCK。即，要求开发具有GLP-1及CCK分泌促进作用的化合物或食品原料。

然而，钙受体也称作钙敏感受体(Calcium Sensing Receptor：CaSR)，由1078个被分类于7次穿膜受体(G蛋白质结合型受体)的C类的氨基酸所形成。在1993年报道了对该钙受体的基因的克隆(非专利文献5)，且该钙受体已知通过钙等而被活化时，则经由细胞内钙水平的上升等引起各种细胞应答。人钙受体的基因序列被注册为GenBankAccession No NM 000388，且在动物中保守良好。

作为钙受体活化剂，除了钙以外，还报道有钆等阳离子、聚精氨酸等碱性肽、精胺等多胺、精蛋白等蛋白质、苯丙氨酸等氨基酸、等等(非专利文献6)。

非专利文献7虽然报道了作为低分子肽的谷胱甘肽(γ-Glu-Cys-Gly)是钙受体活化剂(即具有活化作用)，但是没有公开谷胱甘肽可有效地用于糖尿病及肥胖症的预防或治疗。

另一方面，专利文献1公开了具有特定序列的二肽或三肽作为钙受体活化剂是有效的，记载了二肽或三肽用作各种疾病的治疗药的可能性，但并未公开对于糖尿病及肥胖症有效。

专利文献1：WO2007/055388A1

非专利文献1：Science，vol.247，p.1589-1591，1990

非专利文献2：American Journal of Physiology，vol.276，R1701-R1709，1999

非专利文献3：Diabetes，vol.36，p.1212-1215，1987

非专利文献4：Journal of Clinical Endocrinological Metabolism，vol.65，p.395-401，1987

非专利文献5：Nature，1993，Vol.366(6455)，p.575-580

非专利文献6：Cell Calcium，2004，Vol.35(3)，p.209-216