[发明专利]中链二羧酸类、其衍生物和代谢性障碍

说明书

本发明一般涉及中链二羧酸类，其衍生物及其用途。具体地，本发明涉及包含中链二羧酸类的组合物及中链二羧酸类及其衍生物用于制备治疗或预防代谢性障碍的产品的用途。

糖尿病是一种特征主要是因身体不能制造或利用胰岛素而导致高血糖水平的代谢性病症。高血糖可导致包括失明、截肢、心脏病发作或卒中等许多临床并发症。在2007年，估计有2.46亿成年人有糖尿病，并且如果不能减缓发病率，在25年内该数字将达到3.8亿人以上。

最常见的糖尿病类型是胰岛素依赖的糖尿病(1-型糖尿病，T1D)和2-型糖尿病(T2D)，后者是迄今人数最多的类型。2-型糖尿病的增加是主要由肥胖率增加驱动的。今天，估计多于11亿人超重，约3.2亿人是肥胖的。

T2D发生的病理生理学是复杂的且多因素的。肥胖、其次是生活方式和/或年龄的增加可导致胰岛素抗性，及随时间循环胰岛素浓度增加。在某一时间点，开始出现血糖控制的丧失，导致葡萄糖耐量受损(IGT)或空腹血糖受损(IFG)并可能最终导致T2D。因此IGT和IFG是介于正常葡萄糖稳态平衡和糖尿病之间的中间代谢状态。

可进行进一步的试验，即口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，用以评价患者是否是糖尿病或有IGT。OGTT包含饮用含75g葡萄糖的葡萄糖饮料。在饮用后一小时和两小时测定患者的血糖水平。

因为葡萄糖是人体的基本营养，必需仔细地保持其循环水平恒定，以便提供足够量给周围组织。肝脏通过摄取并贮存为糖原及通过糖原分解释放和糖异生的平衡，在葡萄糖稳态平衡方面扮演了中心作用。葡萄糖稳态平衡的损伤是T2D的基本特点。有T2D的患者呈现为肝脏葡萄糖生成(HGP)增加，其可被鉴定为空腹高血糖的主要原因并与血浆葡萄糖清除率降低相关(Gastaldelli A等人，Diabetes 2000；49：1367-1393)，与非糖尿病个体相比糖原合成减少了25-45％(Roden M等人，Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2003；17：365-83)。

在糖尿病个体中限制餐后血糖峰值也是整体血糖控制策略的重要靶标。

T2D的实际治疗包括数类药物，这些药物可单独使用或与胰岛素组合使用。

双胍类是通过降低肝脏制造的葡萄糖的量发挥作用。有T2D的肥胖患者通常从双胍类开始。常见副作用包括腹部不适、腹泻、恶心或呕吐、丧失食欲和金属味道。

α-葡萄糖苷酶抑制剂减缓了碳水化合物的消化，延迟了葡萄糖吸收，并降低了餐后血糖的升高。常见副作用包括腹部疼痛、腹泻和胀气。

在动物和人体中，中链二羧酸类(DA)，包括己二酸(C6)、辛二酸(C8)、癸二酸(C10)和十二烷二酸(C12)，其从相应的脂肪酸ω-氧化衍变而来或从长链二羧酸β-氧化衍变而来。在植物中，DA是天然保护性聚合物角质和软木脂的成分(Mingrone等人，Nutr Rev.2006；64：449-56)。DA能量密度介于葡萄糖和脂肪酸之间。

US5,272,177描述了癸二酸及其衍生物在严重分解代谢阶段如败血症、休克、多发性水肿和烧伤期间作为适宜的肠内和肠胃外燃料底物。

从现有技术出发，改善现有技术状态是本发明的目的，具体地，提供能够安全使用的并且不出现现有技术中已知药物常见的副作用的控制人体或动物患者血中葡萄糖水平的一种组合物的技术。本组合物应该适合肠内或口服应用。

本发明人惊讶地看到，这一目的可以通过独立权利要求的主题实现。从属权利要求进一步发展了本发明的构想。

发现包含至少一种中链二羧酸或其衍生物的组合物实现了本发明的目的，并且可以例如成功地用于制备治疗或预防代谢性障碍的产品。

因此，本发明的一个实施方案涉及包含至少一种中链二羧酸(DA)和/或其衍生物治疗或预防代谢性疾病的组合物。

还涉及包含至少一种中链二羧酸(DA)和/或其衍生物用于制备治疗或预防代谢性障碍的产品的组合物的用途。

代谢性障碍包括例如周围胰岛素抗性、葡萄糖耐量受损和糖尿病。

中链二羧酸优选地选自C4-C14二羧酸。更优选地中链二羧酸选自C6-C12二羧酸，并包括C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12二羧酸。实例是琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸。

最优选的是天然存在的中链二羧酸，其选自由己二酸(C6)、辛二酸(C8)、癸二酸(C10)、十二烷(C12)酸。中链二羧酸可单独使用或以两种或多种二羧酸混合物使用。