[发明专利]山楂酸通过抑制COX-2用于治疗病症和其症状的用途

说明书

本发明涉及山楂酸和其任意衍生物用于治疗病理学过程的用途包括抑制内源性环加氧酶-2(COX-2)。更特别是用于关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、坐骨神经痛和其它关节不适的症状和/或无症状的治疗。本发明还涉及含有山楂酸，其任意衍生物，或天然、合成或半合成的富含山楂酸或其任意衍生物的混合物的组合物的局部给药。

发明背景

石竹素(3-β-羟基-12-oleanen-28-oic酸)是一种普遍分布于植物界的三萜酸类物质。因此，美国农业部(USDA)植物化学数据库在差不多一百多种植物中登记了它的存在，其中就有油橄榄(Olea europaea)，以及一系列经证实的生物学活性(防流产、防龋齿、抗生育、抗肝毒素、消炎、抗肿瘤、防癌、强心、利尿、保肝和子宫收缩活性)。

山楂酸(2-α，3-β-二羟基oleanen-12-en-28-oic酸)，也称为马斯里酸(crataegolicacid)，在自然界分布很少，已查明其在几十种植物中存在。尽管其稀缺导致对其研究不足，但它的抗组胺和消炎活性是已知的。从油橄榄果实表面蜡状物中通过预先用氯仿洗过的橄榄的甲醇提取而分离石竹素和山楂酸已有描述[Bianchi，G.，Pozzi，N.和Vlahov，G.Phytochemistry(1994)37，205-207]。这种类型酸的分离可通过高速反流色谱完成(HSCCC)[Du，Q.Z.，Xiong，X.P.和Ito，Y.；Journal of Liquid Chromatography(1995)18，1997-2004]。

现如今，已有许多专利，其中山楂酸作为一种活性成分：抗肿瘤剂，US2003153538或WO 0252956；脱噬作用诱导物，WO 03057224；降低食欲的食物，WO 203039270和WO 03011267；皮肤外用脱色剂，US 2003133958；血管损伤，WO 02078685。

在一些出版物中，还表明这种三萜类物质具有消炎活性(Marquez-Martin A，De La Puerta R，Femandez-Arche A，Ruiz-Gutierrez V，Yaqoob P.Cytokine.(2006)Dec；36(5-6)：211-7)。在该文献中，还描述了山楂酸在LPS-刺激的鼠腹膜巨噬细胞中抑制IL-6和TNFα的释放及NO和过氧化氢(ROS)的生成，本作者在人类外周血单核细胞并没有发现这种作用。不管怎样，这些差异性清楚地显示的是所述应答不是均一的，并且因此是不可预测的，有必要研究每种模型和/或组织类型。

另一方面，前列腺素是由花生四烯酸(以及称作花生酸的其它C20不饱和脂肪酸)通过广泛分布的酶环加氧酶(COX)代谢途径合成，该酶循环和使氧导入前体中以生成前列腺素，其全部得自前列腺烷酸。有两种清楚鉴定的不同环加氧酶形式，其为COX-1和COX-2。COX-1在许多组织中组成性表达，在所述组织中它调节重要的生理功能。例如，COX-1催化通过内皮和胃粘膜生成前列腺素，其分别产生抗凝血和细胞保护作用。COX-2是可诱导形式，在多数组织中是检测不到的。COX-2是特定的异构体形式，来自和编码COX-1不同的基因。COX-2的表达在炎症发展过程中增加，但是其组成性表达在除了大脑之外的多数器官中保持低水平。

前列腺素，特别是PGE₂，完成多重生理学和病理生理学功能。因此，低浓度的PGE₂保持正常胃粘膜的完整和液体及电解质内环境平衡，而该介质的水平在炎症过程中被涉及。

其它花生四烯酸的代谢产物是异前列烷(isoprostanes)。这些代谢产物和前列腺素结构相似，并且它们是通过质膜中脂肪酸的氧化而产生的。

现如今，已经知道异前列烷是最好的细胞和全身系统的氧化应激的标记物之一。由于它显示出山楂酸的抗氧化活性，因此该物质有可能抑制异前列烷的形成(Marquez-Martin A，De La Puerta R，Femandez-Arche A，Ruiz-Gutierrez V，Yaqoob P.Cytokine.(2006)Dec；36(5-6)：211-7；Montilla MP，Agil A，Navarro MC，Jimenez MI，Garcia-Granados A，Parra A，Cado MM.Planta Med.(2003)May；69(5)：472-4)。