[发明专利]来那度胺的制备

权利要求书

1.无定形来那度胺。

2.如权利要求1所述的无定形来那度胺，其具有与图4、5或6中任意一幅图基本一致的X射线粉末衍射图。

3.固体分散体，其包含来那度胺和至少一种药学上可接受的载体。

4.如权利要求3所述的固体分散体，其中来那度胺是无定形形式。

5.如权利要求3所述的固体分散体，其中药学上可接受的载体包括聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、多元醇、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧乙烯衍生物、聚乙烯醇和丙二醇衍生物中的一种或多种。

6.制备无定形来那度胺或包含来那度胺的固体分散体的方法，其包括从包含来那度胺和任选存在的药学上可接受的载体的溶液中除去溶剂。

7.如权利要求6所述的方法，其中溶剂包括具有1-4个碳原子的醇、具有1-4个碳原子的烷基腈、具有3-5个碳原子的烷基酰胺和具有3-9个碳原子的酮中的一种或多种。

8.如权利要求6所述的方法，其中除去溶剂包括真空蒸馏、喷雾干燥和冷冻干燥中的至少一种。

9.如权利要求3所述的固体分散体，其中药学上可接受的载体包括聚维酮K-30。

10.来那度胺，其纯度为至少约99重量％。

11.制备基本上纯的来那度胺的方法，其包括：

i)在溶剂的存在下使用三乙胺使其中X为卤素的式III的2-卤代甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与式IV的α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐反应，以得到式II的3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮；并且

式III

式IV

式II

ii)在溶剂中并在酸的存在下使用氢化催化剂氢化式II的3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，以提供来那度胺。

12.如权利要求11所述的方法，其中溶剂包括N-甲基吡咯烷酮或乙腈。

13.如权利要求11所述的方法，其中氢化催化剂包括钯碳。

14.如权利要求11所述的方法，其中酸包括以下酸中的一种或多种：有机酸，其包括甲磺酸，芳基磺酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，或其盐；或无机酸，其包括盐酸，硫酸或磷酸。

15.制备来那度胺甲磺酸盐的方法，其包括在溶剂和甲磺酸的存在下使用氢化催化剂氢化式II的化合物3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，

式II。

16.如权利要求15所述的方法，其中氢化催化剂包括钯含量为约1重量％至约30重量％的钯碳。

17.如权利要求15所述的方法，其中氢化催化剂包括钯含量为约10重量％的钯碳。

18.结晶的来那度胺甲磺酸盐，其特征在于具有与图1基本一致的峰位的X射线粉末衍射图。