[发明专利]治疗慢性疼痛的方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于预防和/或治疗慢性疼痛和/或慢性疼痛的症状的抗CGRP抗体，且涉及使用抗CGRP抗体治疗和/或预防慢性疼痛和/或慢性疼痛的症状的方法。

发明背景

慢性疼痛是比根源性损伤或疾病的天然愈合的短暂过程持续更长的持久性疼痛。其不起有益的或保护性作用，并且在英国估计有270万人因慢性疼痛病况而病废。

癌症疼痛是最常见的慢性疼痛类型之一，并且显示伤害性成分(nociceptive component)(由于肿瘤生长)和神经病理性成分(由于肿瘤诱导的神经损伤)。其还牵涉结构性损伤、神经卡压和损伤、炎性过程，其导致正常组织代谢的中断、炎性前列腺素和细胞因子的产生和组织损伤。

迄今为止，用于治疗慢性疼痛的主要镇痛药是阿片剂和非类固醇抗炎药(NSAIDS)。两类药都可产生严重的副作用；NSAIDS可引起胃溃疡和肾损伤，阿片剂可引起恶心、便秘、意识错乱和依赖性问题。阿片样物质(Opioid)(甚至在高剂量上)不能在所有患慢性疼痛的个体中产生疼痛缓解，并且对阿片样物质的镇痛抗性的产生使它们用于长期治疗的用途变得复杂。在特定的癌症中，疼痛的治疗需要使用不可接受的高水平的阿片剂(其带来副作用)并且至少20％的被治疗的患者仍然具有不受控制的疼痛。

因此，存在对鉴定干扰慢性疼痛过程的关键步骤和特别地用于治疗和/或预防慢性伤害性疼痛和/或慢性伤害性疼痛的症状的新型药学活性化合物的急切医学需要。

令人惊讶地，我们已发现抗CGRP抗体的施用(通过外周作用部位)在慢性疼痛，特别地慢性伤害性疼痛例如癌症疼痛的预防和/或治疗中是有效的。

CGRP(降钙素基因相关肽)是在中枢神经系统中用作神经递质的37个氨基酸的神经肽。其以高亲和力结合CGRP受体，降钙素受体样受体(CRLR)，从而激活腺苷酸环化酶和蛋白激酶A产生。

已显示通过中央穿透脊柱施用的小分子选择性CGRP拮抗剂在神经病性和伤害性疼痛病况的治疗中是有用的(Adwanikar等人，Pain2007)，这表明脊髓中内源性CGRP的去除具有镇痛效应。此外，已显示抗CGRP抗血清的鞘内施用在关节炎的啮齿类动物模型中减少伤害性行为(Kuraishi，Y.，等人Neurosci.lett(1998)92，325-329)。

令人惊讶地，我们已发现，当外周施用时，抗CGRP抗体的施用，对于外周作用部位，在慢性疼痛，特别地慢性伤害性疼痛的预防和/或治疗中是有效的。该外周施用途径提供了优于对鞘内或通过脊柱施用抗体(更高危险和不方便的过程)的需要的显著有利方面。

发明概述

本发明提供了抗CGRP拮抗剂抗体用于制造药剂的用途，所述药剂用于预防和/或治疗慢性疼痛和/或慢性疼痛的症状，其中药剂经制备用于外周施用。

本发明还提供了预防和/或治疗个体中的慢性疼痛和/或慢性疼痛的症状的方法，该方法包括给所述个体外周施用治疗有效量的抗CGRP拮抗剂抗体。

在一个实施方案中，抗CGRP拮抗剂抗体在施用后在外周起作用。

附图概述

图1.在骨癌疼痛模型中，抗体G2对应对8克von Frey刺激的机械性超敏反应的作用。在手术后第9天用抗体G2或媒介物(PBS+0.01％Tween20)处理注射了MRMT-1的大鼠。组群在整个手术后期间一直都是健康的，如通过不断增加的手术后体重增长显示的(数据未显示)。数据是每组7-9只大鼠的平均值±SEM。*p＜0.05，在各时间点上与媒介物处理的组相比较。

图2.在骨癌疼痛模型中，抗体G2对应对15克von Frey刺激的机械性超敏反应的作用。在手术后第9天用G2或媒介物(PBS+0.01％Tween20)处理注射了MRMT-1的大鼠。数据是每组7-9只大鼠的平均值±SEM。*p＜0.05，在各时间点上与媒介物处理的组相比较。

图3.通过转棒实验(rota rod)测量的抗体G2对步行(ambulation)的作用。探测2个终点。在骨癌疼痛模型中，跌落潜伏期(latency to fall)作为化合物诱导的运动协调的损伤的量度(A)，转棒实验评分作为步行诱发的疼痛的量度(B)。在手术后第9天用抗体G2或媒介物(PBS+0.01％Tween20)处理注射了MRMT-1的大鼠。数据是每组7-9只大鼠的平均值±SEM。*p＜0.05，在各时间点上与媒介物处理的组相比较。

图4：证明抗体G1抑制α-CGRP与CGRP1受体结合的结合测定数据。

图5a：在IV施用10mg/kg后，通过抗IgG ELISA测量的抗CGRP浓度的血清水平(ug/ml)对时间。