[发明专利]结晶磷脂、生产其的方法及其在治疗受损组织中的应用

说明书

技术领域

本发明提供了一种改良的磷脂、其治疗用途及其生产方法。

背景技术

配制磷脂的一个问题在于，在不形成大的聚集体或团块的情况下，它很难形成磷脂的水分散液，而这样的大聚集体或团块使得磷脂给药困难并且使得磷脂在治疗上无活性。因此，进一步需要提供一种磷脂，其在没有形成大的聚集体的情况下可以作为水分散液给予。还需要找到一种在不降低磷脂活性和/或不使用有机溶剂的情况下对磷脂进行灭菌的方法。

发明内容

现在已经找到了解决这些问题的一种方法。

根据本发明，提供了一种结晶形式(晶形，crystalline form)的第一磷脂。

本发明的优点包括根据本发明的磷脂在水性溶剂中可以被分散，同时不会形成团块或聚集体。根据本发明的磷脂的进一步优点包括其具有改进的治疗活性以及它基本上不含有机溶剂。改进的治疗活性根据本申请的实施例2-6中的数据是很明显的。该数据表明根据本发明的磷脂在促进创伤愈复中的有效性。

在某些方面，根据本发明的磷脂可进行冷冻干燥。在某些方面，根据本发明的磷脂可进行灭菌(消毒，sterilise)。在某些方面，根据该磷脂可以为颗粒。在某些实施方式中，磷脂可以为可吸入颗粒的形式。可吸入颗粒可以具有适合于肺部给药的总气体动力学中位数直径(mass median aerodynamic diameter)，例如可吸入颗粒的总气体动力学中位数直径可以小于10μm。在某些实施方式中，可吸入颗粒为微粉化颗粒。根据本发明的磷脂通常具有结晶状外观，如糖的细小晶体的晶状外观。根据本发明的磷脂可以为这样的形式，其使得当在室温下分散在极性溶剂(例如，水)，特别是等张极性溶剂(例如，M199)中时，形成的分散液包括离散的晶体或或颗粒。当在放大至少5x，特别是50x进行观察时，离散晶体或颗粒可以是可见的离散晶体或颗粒。根据本发明的磷脂可以为这样的形式，其使得当在37℃下分散在极性溶剂(例如，水)，特别是等张极性溶剂(例如，M199)中时，形成的分散液包括根据本发明的磷脂的细小胶粒分散液，其基本上没有可见的胶粒的聚集体。细小胶粒分散液可以具有基本上均匀的粒径分布。当在放大至少5x，特别是50x进行观察时，该细小胶粒分散液可以是可见的。

在某些方面，根据本发明的磷脂可以具有以下通式：

其中R₁和R₂各自独立地代表氢原子或脂肪酸酰基残基(在某些方面，R₁和R₂各自独立地代表具有从14个(优选从16个)至22个(优选至20个)碳原子的直链或支链的饱和或不饱和酰基基团)，而R₃代表氢原子或胆碱、甘油、乙醇胺、丝氨酸或肌醇基团，其中R₁和R₂不能都代表氢原子。

在某些方面，由R₁或R₂独立地代表的脂肪酸酰基残基可以是饱和的自由基(基团，radical)如棕榈酰基C16:0和硬脂酰基C18:0和/或不饱和的自由基如油酰基C18:1和C18:2。在某些方面，R₁和R₂可以不代表氢原子以使磷脂为二酰基。在某些方面，R₁和R₂可以代表相同的饱和或不饱和酰基自由基，特别是二棕榈酰基和二硬脂酰基。在某些方面，磷脂可以是这样的磷脂的混合物，尤其是其中二棕榈酰基为主要二酰基组分的混合物。

磷脂可选地是动物来源或植物来源的，或者是通过合成生产的。人工磷脂通常理解为非天然存在的磷脂；优选是合成的磷脂，以避免包含动物来源的蛋白的危险。磷脂可以为动物来源的或如上定义的合成磷脂。

磷脂优选作为单独活性成分在医学治疗中使用。因此，根据本发明的药物组合物优选仅包含磷脂作为治疗剂。磷脂优选地基本上无胆固醇或甘油三酸酯。该磷脂也优选地基本上无冷冻保护剂(cryoprotectant)。

磷脂优选为二酰基磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油的混合物。磷脂酰甘油有利地是二酰基磷脂酰甘油。磷脂酰甘油的酰基基团，可以相同或不同，有利地各自是脂肪酸酰基基团，其可以具有14至22个碳原子。实践中，磷脂酰甘油组分可以是含有不同酰基基团的磷脂酰甘油的混合物。优选磷脂酰甘油的脂肪酸酰基基团的至少一部分为不饱和脂肪酸酰基残基，例如单或二不饱和的C18或C20脂肪酸酰基残基。

优选的磷脂酰甘油组分中的酰基取代基是棕榈酰基、油酰基、亚油酸酰基、亚麻酰基、豆蔻酰基和花生四烯酸酰基。磷脂优选包括二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)和磷脂酰甘油(PG)。