[发明专利]一种评价或选择对斑具有预防或缓解作用的制剂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种评价或选择对斑具有预防或缓解作用的制剂的方法。

背景技术

斑是一种随着老化产生的色素沉着，往往形成于暴露在太阳下的皮肤区域。通常认为斑是由长期反复暴露在阳光下造成的。据报道，在病灶皮肤位置的表皮角质形成细胞中，一些在表皮黑色素细胞中激活黑色素合成的细胞因子的分泌物增加(非专利文献1～3)。

至今，已报道了对于由紫外线引起的暂时性色素沉着的机理所进行的各种研究结果(非专利文献4)。而另一方面，被认为是由紫外线照射导致的慢性大量色素沉着(例如老年斑)的机理还未阐明。

近年来，研究人员致力于慢性大量色素沉着的机理研究，对于老年斑进行了全面基因表达分析研究(非专利文献5)，或使用人体色素皮肤组织对相关因素的鉴定进行研究(专利文献1)。

已证明紫外线诱导的色素沉着和慢性大量色素沉着之间在某些功能性分子表达方面存在区别。例如，已报道由于单剂量紫外线照射人体，IL-1α基因表达增加(非专利文献6)，而在老年斑病灶皮肤中IL-1α基因表达降低(非专利文献2)。

此外，已发现单剂量紫外线照射和连续紫外线照射之间在功能性表达方式上存在差别(非专利文献6)。因此，其明显表明，慢性大量色素沉着所涉及的机理不同于暂时性色素沉着的机理。

另外，老年斑等慢性大量色素沉着是随着老化而发展的，慢性大量色素沉着可能产生于没有过度暴露在太阳下的皮肤区域中。因此，除了紫外线照射，其它因素也可能促使老年斑产生(非专利文献7)。

从而，需要指出老年斑等慢性大量色素的机理不同于由紫外线照射产生的暂时性色素沉着的机理。

p53基因是公知的肿瘤抑制基因。p53基因的活化涉及多种癌症的恶变、预后或转移，这表明p53在抑制恶性转变中起重要作用。

近年来，已经确认阿片-促黑素细胞皮质素原(pro-opiomelanocortin，POMC)基因是p53转录目标。已报道p53通过激活POMC基因的转录，在紫外线照射引起的暂时性色素沉着方面具有非常突出的作用，然而p53并不涉及基础色素沉着(非专利文献8)。在非紫外线引起的大量色素沉着的几个实例中，观察到紫外线模拟p53活化也会导致大量色素沉着，例如，用具有DNA损伤作用的足叶乙甙或5-氟尿嘧啶等药物进行的处理，这表明p53也关系到非紫外线引起的色素沉着(非专利文献8)。

另外，用于表皮的p53活化剂应该能有效治疗或预防增殖、癌前或紫外线诱导的皮肤疾病(专利文献2)。

然而，没有任何观察能够说明斑与p53活性、p53基因和p53基因的转录目标(以下，称为“p53目标基因”)、或它们的表达产物之间的关系。

专利文献1：JP3943490

专利文献2：JP1999-506755

非专利文献1：Saishin Hifukagaku Taikei Vol.8，Dyschromia，Nakayama Shoten Co.，Ltd

非专利文献2：Kadono S.，et al.(2001)J.Invest.Dermatol.116：571-577

非专利文献3：Hattori H.，et al.(2004)J.Inves.Dermatol.122：1256-1265

非专利文献4：Enk CD.，et al.(2004)Photodermatol.Photoimmunol.Photomed.20：129-137

非专利文献5：Aoki H.，et al.(2007)Br.J.Dermatol.156：1214-1223

非专利文献6：Seite S.，et al.(2004)Photochem.Photobiol.79：265-271

非专利文献7：Unver N.，et al.(2006)Br.J.Dermatol.155：119-128

非专利文献8：Cui R.，et al.(2007)Cell 128，853-864

发明内容

因此，本发明提供以下内容：

1)一种评价或选择对斑具有预防或缓解作用的制剂的方法，其包括对抑制表皮细胞中的p53活性的物质进行评价，或者对抑制表皮细胞中的p53基因、p53目标基因或它们的表达产物的表达水平的物质进行评价。

2)一种评价或选择对斑具有预防或缓解作用的制剂的方法，包括以下步骤(1)～(4)：