[发明专利]TRPA1拮抗剂

说明书

技术领域

本发明大体上涉及TRPA1拮抗剂、包含此类化合物的组合物和使用此类化合物和组合物治疗病状和失调症的方法。

背景

TRPA1是属于瞬时受体电位(TRP)离子通道总科的非选择性阳离子通道。与其它科成员类似，通过各自含有6个跨膜区、在跨膜区5(S5)和6(S6)之间的孔隙回路和细胞内N-和C-端的4个亚基的四聚形成功能TRPA1通道。TRPA1在感觉神经元中表达并与疼痛标记物，如TRPV1、降钙素基因相关的肽和缓激肽受体共定位(Nagata，K.等人，Journal of Neuroscience 2005，25，4052-4061；Story，G.M.等人，Cell2003，112，819-829；Corey，D.P.等人，Nature 2004，432，723-730；Bautista，D.M.等人，Proceedings of the National Academy of ScienceU.S.A.2005，102，12248-12252；Jaquemar，D.等人，Journal of BiologicalChemistry 1999，274，7325-7333)。在疼痛模型中，通过基因特异性反义敲减TRPA1表达阻止和逆转由发炎和神经损伤引起的冷痛觉过敏(Obata，K.等人，Journal of Clinical Investigation 2005，115，2393-2401；Jordt，S.E.等人，Nature 2004，427，260-265；Katsura，H.等人，Exploratory Neurology 2006，200，112-123)。此外，TRPA1基因敲除造成受损的感觉功能和缓激肽引起的痛过敏不足(Kwan，K.Y.等人Neuron 2006，50，277-289；Bautista，D.M.等人Cell 2006，124，1269-1282)。总体而言，这些数据暗示，TRPA1在感觉功能和疼痛状况中起到重要作用。作为配体门通道，TRPA1可以被各种刺激物，包括有害低温(noxious cold)、细胞内Ca²⁺、内源物质(例如缓激肽)、刺激性天然产品(例如，异硫氰酸烯丙酯或AITC)、环境刺激物(例如，丙烯醛)、两亲分子(例如，三硝基苯酚和氯丙嗪)和药理学试剂(例如，URB597)激活(Macpherson，L.J.等人，Current Biology 2005，15，929-934；Bandell，M.等人，Neuron 2004，41，849-857)。在缓激肽结合到其受体上后，缓激肽通过磷脂酶C途径间接激活TRPA1。三硝基苯酚和氯丙嗪通过诱发脂质双层膜中的弯曲或皱缩来打开TRPA1(Xu，H.等人，Nat.Neurosci.2006，9，628-635；Hill，K.和Schaefer，M.，J.Biol.Chem.2007，282，7145-7153；Niforatos，W.等人，MolecularPharmacology 2007，71，1209-1216)。最新表明，TRPA1激动剂可以直接与通道蛋白质相互作用。AITC和肉桂醛共价修饰定位在细胞质N端中的若干半胱氨酸和赖氨酸残基并激活该通道(Hinman，A.，Chuang，H.H.，Bautista，D.M.和Julius，D.Proceedings of the National Academyof Science U.S.A.2006，103，19564-19568；Macpherson，L.J.，Dubin，A.E.，Evans，M.J.，Marr，F.，Schultz，P.G.，Cravatt，B.F.和Patapoutian，A.，Nature 2007，445，541-545)。此外，细胞内Ca²⁺结合到N-端EF-hand结构域上并介导通道开放(Zurborg，S.等人，Nature Neuroscience 2007，10，277-279)。这些发现一起揭示TRPA1的潜在生理学作用，也表明TRPA1通道门控可能涉及不同的机制和分子决定子。

因此，TRPA1的调节具有许多工业和治疗用途。例如，TRPA1拮抗剂可满足本领域中对适用于治疗和/或预防哺乳动物，尤其是人类的伤害性和神经性疼痛的新型止痛药物的需求。

概述

在本文中公开了式(I)的化合物或其药用盐、溶剂合物、前药、前药的盐或其组合，

其中