[发明专利]合成四氢生物蝶呤的方法

权利要求书

1.一种制备生物蝶呤的方法，该方法包括在双相混合物中，在碱的存在下，将二乙酰基生物蝶呤水解成生物蝶呤，所述双相混合物包括包含水的水相和包含水不混溶性有机溶剂的有机相，其中所述水相的pH为约10。

2.权利要求1的方法，其中所述水相的pH为至少约11。

3.权利要求1或2的方法，其中所述碱为胺。

4.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述碱为二乙胺。

5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述水不混溶性有机溶剂为醇。

6.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述水不混溶性有机溶剂为1-丁醇。

7.权利要求1至6中任一项的方法，其中所述水解反应在约20℃至约50℃的温度下进行。

8.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述水解反应在约40℃下进行。

9.权利要求1至8中任一项的方法，其中二乙酰基生物蝶呤在水相中的浓度为约150mg/mL至约300mg/mL。

10.权利要求1至9中任一项的方法，该方法进一步包括从反应混合物中回收生物蝶呤，其包括在二乙酰基生物蝶呤的水解基本完成之后，使反应混合物的水相和有机相分离，并收集所述水相。

11.权利要求10的方法，该方法进一步包括用水萃取所述分离的有机相一次或多次，以回收保留在该有机相中的任何生物蝶呤，其包括混合所述有机相与预定量的水以形成混合物，使所述混合物的水相和有机相分离，并收集水相。

12.权利要求10或11的方法，该方法进一步包括向收集的水相中加入碱以提高得到的含水混合物的pH至至少约10。

13.权利要求12的方法，其中所述含水混合物的pH提高至至少约11。

14.权利要求12或13的方法，其中所述碱为胺。

15.权利要求12至14中任一项的方法，其中所述碱为三乙胺。

16.权利要求12至15中任一项的方法，该方法进一步包括在约14bar到约100bar的氢压力下，在金属催化剂的存在下，在所述含水混合物中将生物蝶呤氢化成四氢生物蝶呤。

17.权利要求16的方法，其中所述氢压力为约20bar至约50bar。

18.权利要求16或17的方法，其中所述氢压力为约50bar。

19.权利要求16至18中任一项的方法，其中所述金属催化剂为铂催化剂。

20.权利要求16至19中任一项的方法，其中所述金属催化剂为铂黑。

21.权利要求16至20中任一项的方法，其中所述金属催化剂的量为基于水解二乙酰基生物蝶呤之前二乙酰基生物蝶呤的量或基于氢化生物蝶呤之前生物蝶呤的量的约2mol％至约8mol％。

22.权利要求16至21中任一项的方法，其中所述氢化在约0℃至约40℃的温度下进行。

23.权利要求16至22中任一项的方法，其中所述氢化在约20℃至约30℃的温度下进行。

24.权利要求16至23中任一项的方法，其中所述生物蝶呤在含水混合物中的浓度为约2％w/w至8％w/w。

25.权利要求16至24中任一项的方法，其中形成的四氢生物蝶呤中6R∶6S非对映体比例为至少约7∶1。

26.权利要求16至25中任一项的方法，其中形成的四氢生物蝶呤中6R∶6S非对映体比例为至少约10∶1。

27.权利要求16至26中任一项的方法，该方法进一步包括在生物蝶呤的氢化基本完成之后，过滤含水混合物以除去所述金属催化剂。

28.权利要求27的方法，该方法进一步包括向过滤的含水混合物中加入盐酸以降低该混合物的pH至不大于约3。

29.权利要求28的方法，其中所述含水混合物的pH降低至不大于约1。