[发明专利]作为抗癌剂的新的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及式I的取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐：

式I，

它们具有抗增殖活性，例如抗癌活性，因而可用于人体或动物体的治疗方法中。本发明还涉及取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物的制造方法，涉及含有所述化合物的药物组合物，并涉及其用于制备在温血动物(例如人类)中产生抗增殖作用的药剂中的应用。

异常信号转导是癌发生的标志。细胞表面受体、它们的配体和蛋白酪氨酸激酶是生长信号传导途径的关键成分，并在多种人类肿瘤中发生突变或上调。具体而言，表皮生长因子受体(EGFR)途径参与肿瘤促发事件，例如细胞分裂、细胞粘附和迁移、血管发生和抗凋亡。EGFR过表达出现在三分之一的全部上皮癌中，该过表达可根据组织类型从20％变化至80％，并且与对激素疗法、细胞毒性剂和射线疗法的抗性相关。

EGFR属于结构相关的erbB受体家族，其包括EGFR(HER-1，erbBl)、HER-2/neu(erbB2)、HER-3(erbB3)和HER-4(erbB4)。这些跨膜糖蛋白具有用于结合底物的胞外配体结合结构域、胞质酪氨酸激酶(TK)结构域和Src同源2(SH2)结构域。EGF、转化生长因子a和双调蛋白仅结合EGFR，而肝素结合EGF、β-动物纤维素(β-cellulin)和表皮调节素(epiregulin)结合EGFR和HER-4，调蛋白(heregulin)和神经调节蛋白结合HER-3和HER-4。

EGFR在癌症中的核心地位使得人们竭尽全力地致力于开发EGFR拮抗剂。在临床试验中进行最深入的两个策略是受体单克隆抗体——其能阻断配体结合和受体激活——和EGFR TK的小分子抑制剂。第一代小分子抑制剂作为能可逆性地竞争TK催化位点的ATP类似物发挥作用。正在开发的新一代抑制剂能产生不可逆的拮抗作用和/或靶向多种erbB受体。

受体酪氨酸激酶在生物化学信号传导中起重要作用，其能引发细胞复制。它们是这样的大分子酶，即其跨越细胞膜，并具有生长因子例如表皮生长因子(EGF)的胞外结合结构域和作为激酶能使蛋白质中的酪氨酸类氨基酸磷酸化的胞内部分，从而影响细胞增殖。已悉知多种类别的基于生长因子家族的受体酪氨酸激酶，所述生长因子家族可结合不同受体酪氨酸激酶(Wilks，Advances in Cancer Research，1993，60，43-73)。所述类别包括I类受体酪氨酸激酶、II类受体酪氨酸激酶以及III类受体酪氨酸激酶，其中I类受体酪氨酸激酶包括EGF受体酪氨酸激酶家族，例如EGF、TGFα、NEU、erbB、Xmrk、HER和let23受体，II类受体酪氨酸激酶包括胰岛素受体酪氨酸激酶家族，例如胰岛素、IGFI和胰岛素相关受体(IRR)受体，III类受体酪氨酸激酶包括血小板衍生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶家族，例如PDGFα、PDGFβ和集落刺激因子1(CDF1)受体。