[发明专利]用于疾病治疗的肽Des-[ASP1]-[ALA1],血管紧张素-(1-7)激动剂和药物组合物

说明书

本发明涉及肽Des-[Asp¹]-[Ala¹]，血管紧张素-(1-7)激动剂(Ala¹-Arg²-Val³-Tyr⁴-Ile⁵-His⁶-Pro⁷)及其相关的药物组合物，用作，例如，哺乳动物的血管保护剂和心脏保护剂。本发明包括含有肽Des-[Asp¹]-[Ala¹]-血管紧张素-(1-7)的化合物及其相关的化合物。并且还涉及治疗或预防疾病或障碍的方法，其包括将肽Des-[Asp¹]-[Ala¹]-血管紧张素-(1-7)和/或其相关化合物递送给患者。这样的疾病或障碍包括，例如，血管或心血管疾病，如原发性或继发性高血压，血管-肾性高血压，动脉粥样硬化，缺血和再灌注损伤，急性心肌梗死，急性或慢性充血性心肌机能不全，左心室肥大，血管肥大，原发性或继发性高醛甾酮症，糖尿病，糖尿病肾病，肾小球性肾炎，硬皮病，肾小球硬化，肾机能不全，用于器官移植的治疗，糖尿病性视网膜病，肾病，血管成形和勃起功能障碍。

血管活性肽血管紧张素II(ANG II)，认为其是肾素-血管紧张素体系(RAS)的主要活性成员，在心血管调节生理学和病理生理学中起着关键作用。血管紧张素原转化酶(ACE)抑制剂和受体AT₁阻断剂作为血管保护剂和心脏保护剂的治疗成功涉及Ang II在动脉粥样硬化和高血压病理生理学中的作用。血管紧张素家族中其他较少表征的肽包括血管紧张素III，血管紧张素IV和血管紧张素-(1-7)[Ang-(1-7)]。这些肽与AngII那些作用相比，具有额外的或对抗的作用。血管紧张素IV是受体AT₄的激动剂，并且产生血管舒张作用，并抑制细胞增殖。Ang-(1-7)常常显示出与AngII产生的那些作用相反的作用，如血管舒张，抗-致心律失常作用和细胞增殖的抑制，并且目前认为其是AngII心血管作用的主要反调节剂。最近，已经确定了与蛋白G偶联的受体是Ang-(1-7)的受体。

与蛋白G偶联的受体(GPCR)存在七个22至24个疏水性氨基酸残基的序列，形成七个跨膜α-螺旋。这些跨膜螺旋通过由亲水性氨基酸残基组成的环来连接，较大的环位于胞外部分的第四个和第五个螺旋之间。另一个大环结合胞内部分的第五个和第六个螺旋。受体的羧基端部分位于胞内区域中，而氨基端在胞外部分中。公知第五个和第六个螺旋以及羧基部分之间的环是负责受体和蛋白G之间的相互作用的区域。目前，蛋白G鉴定为Gq，Gs，Gi和Go。

在生理条件下，GPCR在细胞膜中保持两种不同状态或构象的平衡：失活的或激活的状态。失活的受体变得不能促进胞内信号传导，并且不能以这种方式产生生物学响应。将受体的构象激活时，受体促进胞内信号传导，产生生物学响应。从生理学上来讲，通过分子与受体的相互作用诱发了这种构象变化。不同种类的生物分子可以与特定的受体，例如，肽，激素和脂质结合，并因此促进细胞响应。特定细胞响应的调节是治疗疾病非常关心的，并且几种化学剂在各种疾病的治疗中作用于GPCR。

由于其致瘤特性源自5′侧翼区的重排，首先在体内检测到Mas原癌基因，其编码GPCR蛋白(Mas)。(Young，D.等，Cell 45：711-719(1996))。随后的研究表明Mas致瘤特性似乎是无关紧要的。

最初认为Ang II是Mas受体的配体(Jackson等，Nature 335：437-440(1988))。然而，后来确定了在含有Mas受体的转染细胞中对钙的胞内响应仅仅发生在表达Ang II受体的细胞中(Ambroz等，Biochem.Biophys.Acta 1133：107-111(1991))。其他实验已经表明Mas受体受到AngII刺激后在调节AngII受体的胞内信号中的可能作用(von Bohlen和Halbech等，J.Neurophysiol.83：2012-2020(2000))。此外，Dong等报道了血管紧张素I(Ang I)和Ang II都没有显示出对Mas受体的配体亲和性，除了一种称为NPFF的肽，其显示出对受体的亲和性，尽管相当弱(EC50约为400nM)(Dong等，Cell 106：619-632(2001))。