[发明专利]对于肺部病症的治疗

说明书

相关申请信息

本专利申请基于2008年1月31日提交的美国临时专利申请第61/025,157号，并要求其优先权，该临时专利申请的全部内容援引加入本文。

技术领域

本发明涉及肺部病症，如例如婴儿的支气管肺发育不良(BPD)和慢性缺氧诱发的肺动脉高压的治疗。

发明背景

支气管肺发育不良(BPD)通常发生在婴儿，尤其是早产儿身上，其特征为氧气和/或机械通气对肺的急性损伤，这导致了对肺泡和血管发育的干扰或抑制(Jobe等人(2001)Am J Respir Crit Care Med 163：1723-1729)。在动物模型中，吸入的NO促进气体交换和肺结构发育，但是对面临BPD风险的婴儿使用这一疗法是有争议的(Ballard等人(2006)N Engl J Med355：343-353)。

患有慢性肺病和紫绀型先天性心脏病的婴儿通常患有缺氧。由于慢性缺氧对存在和发育中的肺动脉的作用，其导致肺循环功能和结构的进行性改变。Shimoda L等人，Physiol Res(2000)49：549-560；Subhedar，N.V.，Acta Paediatr suppl(2004)444：29-32。最终，慢性缺氧导致严重的肺动脉高压，其最终引发右侧心力衰竭和死亡。

因此，治疗诸如BPD和慢性缺氧诱发的肺动脉高压的肺部病症，尤其是在例如婴儿中的上述病症的方法代表了本领域中长期和持续的需求。

发明概述

本发明提供了治疗个体的诸如支气管肺发育不良(BPD)和慢性缺氧诱发的肺动脉高压的肺部病症的方法和组合物。

在某些实施方案中，向患有BPD和/或相关并发症和/或面临患有BPD和/或与BPD有关的并发症的风险的个体给药有效量的一氧化氮前体。在某些实施方案中，所述一氧化氮前体包括瓜氨酸、在体内产生瓜氨酸的前体、其药学可接受的盐及其组合中的至少一种。在某些实施方案中，将诸如瓜氨酸的一氧化氮前体口服给药。在某些实施方案中，将诸如瓜氨酸的一氧化氮前体静脉内给药。

在某些实施方案中，向患有慢性缺氧诱发的肺动脉高压和/或相关并发症和/或面临患有慢性缺氧诱发的肺动脉高压和/或与慢性缺氧诱发的肺动脉高压有关的并发症的风险的个体给药有效量的一氧化氮前体。在某些实施方案中，所述一氧化氮前体包括瓜氨酸、在体内产生瓜氨酸的前体、其药学可接受的盐及其组合中的至少一种。在某些实施方案中，将诸如瓜氨酸的一氧化氮前体口服给药。在某些实施方案中，将诸如瓜氨酸的一氧化氮前体静脉内给药。

因此，本发明旨在提供对个体的肺部病症的治疗。

当与附图和下文详细描述的实施例相联系时，会随着说明书的进行而清楚本发明的上述目的、其它目的。

附图简述

图1为尿素循环的示意图。

图2为实施例中所采用的研究步骤的流程图。

图3为表示在对照小猪(n＝6)、慢性缺氧小猪(n＝11)和用L-瓜氨酸治疗的慢性缺氧小猪(n＝6)中的平均肺动脉压的测量结果的条形图。所有值均为平均值±SEM。^*与对照不同；⁺与慢性缺氧不同；p＜0.05，事后比较检验(post-hoc comparison test)的ANOVA。

图4为表示在对照小猪(n＝6)、慢性缺氧小猪(n＝11)和用L-瓜氨酸治疗的慢性缺氧小猪(n＝6)中计算的肺血管阻力的条形图。所有值均为平均值±SEM。^*与对照不同；⁺与慢性缺氧不同；p＜0.05，事后比较检验的ANOVA。

图5为表示在对照小猪(n＝6)、慢性缺氧小猪(n＝11)和用L-瓜氨酸治疗的慢性缺氧小猪(n＝5)中呼出的一氧化氮的条形图。所有值均为平均值±SEM。^*与对照不同；⁺与慢性缺氧不同；p＜0.05，事后比较检验的ANOVA。

图6为表示在对照小猪(n＝17)、慢性缺氧小猪(n＝9)和用L-瓜氨酸治疗的慢性缺氧小猪(n＝5)的肺灌注液中的亚硝酸盐/硝酸盐积累的条形图。所有值均为平均值±SEM。^*与对照不同；⁺与慢性缺氧不同；p＜0.05，事后比较检验的ANOVA。

图7A为对照小猪(n＝3)、慢性缺氧小猪(n＝3)和用L-瓜氨酸治疗的慢性缺氧小猪(n＝3)的肺组织的肌动蛋白再探测的eNOS蛋白的免疫印迹图像。