[发明专利]血磷浓度上升抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及血磷浓度上升抑制剂。更详细而言，涉及对肾功能下降所伴有的高磷血症的预防和改善有效的血磷浓度上升抑制剂。

背景技术

在磷代谢调节中，肾脏承担着极其重要的作用，如果肾功能下降，磷就会在体内蓄积而引起高磷血症。一般而言，正常健康人的血磷浓度为2.5～4.7mg/dL左右，血磷浓度如果大于5.5mg/dL，就必须采取使血磷浓度下降的措施(给药等)。

如果进入高磷血症这种磷过剩的状态，则甲状旁腺素(PTH)的产生和分泌亢进，甲状旁腺细胞的增殖等得到促进。其结果，引起继发性甲状旁腺功能亢进症。而且，明确了高磷血症参与向肾衰竭的发展、心血管合并症(例如，血液中的磷和钙结合而附着在动脉壁上，引起动脉硬化等)的发病等。还有报告，在透析患者和患有肾功能障碍的患者中，高磷血症不仅成为心血管障碍的主要原因，而且也是预期寿命的恶化因素。

由于在PTH浓度上升与分级磷酸排泄率的增加之间可见正相关关系，所以可以认为该作用主要由PTH分泌亢进产生。但是，显示了PTH以外的成分也有可能参与，对于磷代谢而言，未知的部分也甚多。因此，现在，基于磷代谢功能的有效的血磷浓度降低剂没有得到开发，从丧失肾功能的肾衰竭患者的血液中除磷依赖于透析。

透析患者和患有肾功能障碍的患者为了减少磷等的摄取量，多数情况下进行严格的饮食限制。但是，即使进行饮食限制，每日也摄取约1200mg的磷。1次透析的除磷能力最大为1000mg左右。即，由于在每周3次的透析中除去的磷为3000mg左右，所以，多数情况下摄取过度。

因此，透析患者和患有肾功能障碍的患者为了抑制血磷浓度的上升，在进行饮食限制的同时，大多服用磷吸附药。作为这样的磷吸附药，可以列举通过口服摄取而在肠道将磷物理性吸附的磷吸附药，例如，有含钙的磷吸附药、非含钙型的磷吸附药等。

但是，采用含钙的磷吸附药使得钙过度摄取，引起血钙上升而增加心血管障碍的危险性。而且在与活性型维生素D一起给药时，往往不能投与充分量的含钙的磷吸附药。

作为非含钙型的磷吸附药，例如，可以列举在专利文献1～专利文献3中所公开的那样的离子交换树脂类的磷吸附药。但是，有报告离子交换树脂类的磷吸附药存在便秘、腹胀、嗳气、呕吐等副作用。

而且，透析患者和患有肾功能障碍的患者，不仅磷的摄取受到限制，而且钾、盐分、水分等的摄取也受到限制。但是，从营养摄取的观点出发，充分限制磷是困难的，期望一种有效且安全的制剂。

因此，近年来尝试开发使用食品材料的血磷浓度下降剂。作为这样的血磷浓度下降剂，例如，可以列举以中性糖构成的半乳甘露聚糖分解物为有效成分的高磷血症用制剂(专利文献4)、以壳聚糖寡糖为有效成分的血磷浓度下降剂(专利文献5)、以红藻类提取物为有效成分的吸磷阻碍剂(专利文献6)等。

以专利文献4中记载的半乳甘露聚糖分解物为有效成分的高磷血症用制剂，通常和饮食一起摄取，在单独摄取时，可以考虑和水同时摄取。由于透析患者摄取水分受到限制，所以，在摄取这样的高磷血症用制剂时，优选可以不必须使用水的饮用方式。

以专利文献5中记载的壳聚糖寡糖为有效成分的血磷浓度下降剂，由于以寡糖为主要成分，所以，可以认为不引起在大肠内的矿物质吸收恶化。但是，这样的血磷浓度下降剂有可能引起腹泻、脱水症状等。

专利文献6中记载的吸磷阻碍剂中，由于作为有效成分的红藻类具有与钾、钙、铁、镁、钠等强大的结合力，所以吸收透析患者所需要的这些矿物质，认为有可能引起矿物质缺乏症。由于在透析患者中可以看到透析所致的矿物质浓度的增减，所以，具有吸收矿物质作用的吸磷阻碍剂在使用时需要注意。

此外，为了减少透析患者血液中的中性脂肪、尿毒症物质等，已知投与含有乳酸菌的肠溶性制剂(专利文献7)。在专利文献7中记载了这样的制剂改善动脉硬化症，通过使吲哚硫酸、酚等物质减少而改善由慢性肾衰竭导致的尿毒症。但是，专利文献7关于血磷浓度没有任何明示。

另外，在专利文献8中记载了某种乳酸菌将磷作为多磷酸在菌体内蓄积。但是，专利文献8关于多磷酸在菌体内蓄积与血磷浓度的关系没有任何明示。

专利文献1：日本特开2001-48791号公报

专利文献2：日本特开平9-295941号公报

专利文献3：国际公开01/068106号小册子

专利文献4：日本特开2007-22992号公报

专利文献5：日本特开2000-344802号公报

专利文献6：日本特开2001-2581号公报

专利文献7：日本特开2004-277296号公报