[发明专利]增加角膜上皮的通透性和使基质胶原纤维网络不稳定的方法

说明书

本申请要求享有2008年3月24日提交的美国临时申请No.61/064,730和2008年3月24日提交的美国临时申请61/064,731的优先权，通过引用将它们全部并入本说明书中。

发明领域

本公开内容涉及增加角膜上皮的通透性以允许分子例如胶原结合性分子扩散至角膜基质中的方法，并涉及使基质的胶原纤维网络暂时不稳定的方法。在此所述的处理(1)打开了上皮，以增强分子扩散至基质中和(2)使桥接分子与基质胶原纤维分离，由此引起胶原纤维网络通过稳定分子重新稳定。该处理对提高用于矫正近视、远视和散光的非入侵性角膜矫形的有效性和寿命是重要的。

背景

角膜曲率矫正(orthokeratology)方法：角膜曲率矫正术是改善眼睛屈光不正的非外科手术方法，并且是例如激光眼睛手术的替换方案。具体地说，角膜曲率矫正术是矫正患者角膜的曲率的治疗性方法。常规的角膜曲率矫正方法包括使用一系列渐进性接触透镜，该接触透镜用于逐渐矫正角膜并产生更球形的前曲率。该方法典型地包括配戴两副至多至几副特别设计的接触透镜，并且通常需要大约三至六个月来实现光学矫正。已经证明该方法能减轻或消除近视和散光，因此提高裸眼视力并产生屈光正常(一种视力经历零屈光不正的状态，或不需要矫正的状态)。角膜矫正透镜设计的最新改进使其可以更快得多地实现屈光正常。在许多情况中，一个晚上戴着一副最终结果透镜就可以实现屈光正常。

角膜曲率矫正术的局限性在于经过矫正的角膜组织保持其最初曲率的记忆，并在除去所述透镜后，趋于松弛并恢复至最初的曲率。因此，当角膜曲率矫正的患者达到最大结果时，要求定时戴着保持器接触透镜，以稳定结果。保持器接触透镜通常由刚性透气的材料制得。角膜曲率矫正的患者不断增加地在夜间戴着保持器接触透镜，以快速获得所期望的结果，并且在他们的白天活动中享受几乎屈光正常的视力。这种形态的缺陷在于为了防止角膜恢复为其早前的形状，需要每天晚上戴着保持器透镜。

角膜成形术(corneoplasty)：针对解决该问题的相关方法使用角膜软化剂以暂时软化角膜，使其可以更容易地被矫形至所需的构造以产生屈光正常。该角膜成形方法是一种在一次就诊或在几周期间进行的三步方法。该三步方法包括：首先，将软化剂应用于角膜，以软化角膜组织；第二，将刚性接触透镜置于角膜上，使得眼睛屈光正常；第三，应用稳定剂。然后角膜将矫形并与由刚性接触透镜支配的所需构造相适应。角膜软化剂的施用有助于在较短的时间内矫正较大的屈光不正。

然而，已经发现难以相对于视力轴精确地放置成形接触透镜来控制角膜组织的矫形。在一些不成功的应用中，由于误放成形接触透镜引起的误差，角膜成形术诱发了散光或复视。此外，因为所有三个步骤是在一次就诊时进行的，患者没有机会对矫形的角膜组织的结果作出反应。在该方法期间，患者不能“尝试并看见”或引到临床医师来帮助获得更好的结果。

根据上述内容，对进行敏度矫正方法的改进方法存在需求，该方法能够使患者快速达到屈光正常，同时保留回复至其先前视力水平的选择，例如，使得该方法是可逆的，直至患者选择进行永久矫正。此外，对稳定角膜基质的组合物以及制备和应用该组合物的方法存在需求。该组合物需要能够使由角膜曲率矫正方法产生的角膜曲率稳定，使得角膜曲率矫正的患者可以省却配戴保持器接触透镜，省却应用软化剂，并且仍然保留恢复至最初角膜曲率的机会，直至患者确信他们想要永久性矫正。

美国专利6,161,544和6,946,440描述了在角膜曲率矫正术后应用稳定角膜的分子。在美国专利6,946,440(DeWoolfson和DeVore)中，所述稳定分子是相对高分子量的、天然的、胞外基质分子，其在角膜曲率矫正术后使基质稳定。由于这些分子在邻近胶原原纤维之间的离子型结合，在这些纤维之间形成了交联(或桥)，产生了稳定作用。然而，由于内在的连接上皮组织层形成紧密连接，对大于500道尔顿的亲水性分子的眼部传送具有高抵抗性，这些胞外基质分子的渗透受到限制。此外，因为所述位置固有地被天然胞外基质分子占据，所以胶原纤维上的外源性稳定分子的结合位点是有限的。

因此，为了增强稳定剂的传送并由此使基质稳定最大化，需要方法以(1)打开上皮，以允许稳定剂渗透到基质内，并且(2)使基质组织中邻近胶原纤维之间胞外分子的内在结合解离。打开上皮的方法也是有益的，因为它们可以用于增强任何眼用药物传送至角膜基质。

角膜解剖学