[发明专利]4-吡啶酮化合物及其用于癌症的用途

说明书

技术领域

本发明大体涉及4-吡啶酮化合物及其盐、在治疗疾病(包括癌症)中使用所述化合物的方法和含至少一种所述化合物或其可药用盐的药物组合物。

背景技术

Met(也称为肝细胞生长因子受体(HGFR))主要表达在上皮细胞中，但也已在内皮细胞、成肌细胞(myoblast)、造血细胞(hematopoietic cell)和运动神经元中鉴定出Met。已将肝细胞生长因子的过度表达和Met的活化与多种不同肿瘤类型的发作和进展及转移性疾病的促进关联起来。

美国专利申请公开号US 2005/0245530A1披露了这样的单环杂环化合物，其抑制生长因子受体如Met的蛋白质酪氨酸激酶活性，因此使它们可用作抗癌剂。可认识到的是，仍然需要这样的抗癌化合物，其可用于治疗Met活化癌症(Met activated cancer)且有利地具有对抗其它癌症途径的活性。

本申请人已发现这样的强效化合物，其具有对抗Met活化依赖性癌症的活性且还具有作为VEGFR抑制剂而对抗癌症的活性。本申请人也已发现所述化合物的前药可用于以较易溶的形式来给药所述化合物。现在可以提供与目前已知的用于治疗Met活化癌症的抗癌化合物相比具有不同的药理学分布且具有确保作为药物(drugability)的稳定性、生物利用度、溶解度、治疗指数和毒性值的化合物。

附图说明

本发明通过参考下述附图来说明。

图1示出了实施例1和实施例2对抗GTL-16胃癌异种移植物(GTL-16gastric carcinoma xenograft)的抗肿瘤活性。

图2示出了实施例1当以6.25mpk(mg/kg)、12.5mpk和25mpk的剂量每天口服给药一次且如此进行14天(箭头表示给药)时对抗U87胶质母细胞瘤异种移植物(U87 glioblastoma xenograft)的抗肿瘤活性。

图3示出了实施例1和实施例2的pH-溶解度分布。

发明内容

本申请描述了式(I)化合物或其盐：

其中

G为H、-CHX-OP(＝O)(OH)₂或-CHX-OC(＝O)Z；

X为H或任选取代有OH、卤素、氰基和/或-NR¹R²中的一个或多个的烷基；

Z为烷基、环烷基、芳基或杂环基，所述基团任选取代有烷基、OH、卤素、氰基和/或-NR³R⁴中的一个或多个；及

R¹、R²、R³和R⁴独立为H和/或烷基。

本申请还描述了药物组合物，所述药物组合物包含：至少一种式(I)化合物或其可药用盐；及可药用载体或稀释剂。

本申请还描述了治疗癌症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物给药至少一种式(I)化合物或其可药用盐。

具体实施方式

下面列举的是用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于在整篇说明书中所使用的术语(除非在具体情况下以其它方式对这些术语进行限定)，不论是单独使用还是作为较大基团的一部分使用。

术语“烷基(alkyl)”和“烷(alk)”是指含1至12个碳原子、优选为1至6个碳原子且更优选为1至4个碳原子的直链或支链的烷烃(碳氢化合物)基团。示例性的“烷基”和/或“烷”基团包括但不限于例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。

术语“低级烷基”是指含1至4个碳原子且优选为1至2个碳原子的“烷基”和/或“烷”基团。当就烷基或其它基团而言使用下标时，所述下标是指所述基团可含有的碳原子数目。例如，术语“C₀-C₄烷基”包括键和含1至4个碳原子的烷基，且术语“C₁-C₄烷基”是指含1至4个碳原子的烷基。示例性的低级烷基包括但不限于例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和异丁基。

所述“烷基”和/或“烷”基团可在任何可用和可取代的位置任选取代有一个或多个取代基，优选为1至4个取代基。示例性的取代基包括卤素(例如单个卤素取代基或多个卤素取代基，在多个卤素取代基的情况下形成诸如全氟代烷基或带有-CCl₃或-CF₃的烷基那样的基团)、羟基、-NH₂、-NH(烷基)、-N(烷基)₂和氰基。