[发明专利]螺(5.5)十一烷衍生物

说明书

本发明涉及对于μ-阿片样物质受体和ORL 1-受体具有亲合性的取代的螺环环己烷衍生物、制备它们的方法、包含这些化合物的药物以及这些化合物用于制备药物的用途。

对于μ-阿片样物质受体和ORL 1-受体具有亲合性的螺环环己烷衍生物在现有技术中是已知的。在这方面，可以参考例如下列文献(其全部范围)：WO2004/043967，WO2005/063769，WO2005/066183，WO2006/018184，WO2006/108565，WO2007/124903和WO2008/009416。

然而，已知的化合物不能在各方面令人满意，因此需要具有类似或更好性能的进一步的化合物。

由此，在合适的结合试验中，已知的化合物偶尔显示出对于hERG离子通道、L-型钙离子通道(苯烷基胺、苯并硫杂二氢吡啶结合位点)的某些亲合性，或在BTX试验(箭毒蛙碱)中显示出对于钠通道的亲合性，这可以分别解释为心血管副作用的征象。此外，许多已知的化合物在水介质中仅仅显示出微小的溶解性，这可以尤其不利地影响生物利用率。另外，已知化合物的化学稳定性常常是不适宜的。由此，这些化合物不定期地不会显示出合适的pH值、UV或氧化稳定性，这可以尤其不利地影响储存稳定性以及口服生物利用率。此外，在有些情况下，已知的化合物具有不利的PK/PD(药物动力学/药效)特性，该性质例如要在非常长的作用效果时间内才能显示出来。

已知化合物的代谢稳定性似乎还需要提高。代谢稳定性提高可以表明生物利用率增加。应该认为，与参与药物吸收和分泌的转运分子的相互作用弱或不存在是生物利用率提高和药物相互作用可能降低的迹象。此外，与参与药物分解和分泌的酶的相互作用还应该尽可能的低，这是由于这种试验结果还表明药物的低相互作用或相互作用一点也没有可能是预期的。

此外，对于kappa-阿片样物质受体(其导致副作用，例如，烦躁、镇静和多尿)，已知的化合物有时仅仅显示出低的选择性。

形成本发明基础的目标是提供适合于药学目的和比现有技术化合物更有利的化合物。

该目标通过专利权利要求的主题来实现。

已经意外地发现，可以制备对于μ-阿片样物质受体和ORL 1-受体具有亲合性的取代的衍生物。

本发明涉及通式(1)的化合物

其中

A₁代表-N＝或-CR₇＝，

A₂代表-N＝或-CR₈＝，

A₃代表-N＝或-CR₉＝，

A₄代表-N＝或-CR₁₀＝；

条件是，残基A₁、A₂、A₃和A₄中的至多两个，优选，残基A₁、A₂、A₃和A₄中的0、1或2个代表-N＝；