[发明专利]用于使治疗剂增溶的药物溶液和方法

说明书

本发明申请要求在2008年3月28日提交的美国申请序列号61/040,281的权益和优先权，其在此全部引入作为参考。

发明背景

每年发现大量的潜在治疗剂，其中很多是水不溶性的或是水溶性差的。对于这样的疏水性的化合物，直接注射是不可能的或是高度危险的，并可能导致溶血、静脉炎、超敏、器官衰竭和/或死亡。这样的化合物被药剂师称作“亲脂性的”、“疏水性的”，或它们中最不可溶的形式，“两憎的”。

这些范畴内的治疗剂的一些例子是布洛芬、地西泮、灰黄霉素、环孢素、可的松、阿地白介素、依托泊甙和紫杉醇(Kagkadis等人，PDAJ.Pharm.Sci.Tech.1996 50(5)：317-323；Dardel Anaesth.Scand.197620：221-24；Sweetana和Akers PDA J.Pharm.Sci.Tech.1996 50(5)：330-342)。

化疗药的给药是显著的问题。大部分的这些药的溶解性差，因此难以通过水性溶剂递送以及难以以治疗有效水平被供给。此外，水可溶的化疗药一般被癌细胞和非癌细胞两者所吸收，从而导致这类药剂缺乏特异性，并时常有不可接受的毒性。

对于不能被配制成水性溶液的治疗剂，乳剂常常提供了一个成本有效和治疗可接受的选择。然而，使静脉内注射用乳剂无菌和/或不含内毒素是困难的。通常用于药用乳剂的油类包括来自甘油三酯类的可皂化油，例如，大豆油、芝麻油、棉籽油、红花油等(Hansrani等人，J.Parenter.Sci.Technol.1983 37：145-150)。一种或多种表面活性剂用于稳定乳剂，以及加入赋形剂使乳剂更加生物相容、更稳定和毒性更低。来自蛋黄或大豆的卵磷脂是常用的表面活性剂。无菌生产的完成是通过在生产前对所有成分灭菌，随后在生产的各阶段进行无菌操作来进行的。生产简易性的改进和无菌保证是通过加热或过滤的最终灭菌和随后的清洁生产而获得的。然而，通过加热或过滤处理进行的最终灭菌，并不适合所有的乳剂。

维生素E的乳剂已经公开。例如，可注射维生素E乳剂由Hidiroglou和Karpinski描述(Brit.J.Nutrit.1988 59：509-518)描述用于绵羊的膳食补充，以及用于维生素E及其衍生物的药代动力学研究。用于小鼠的可注射形式的维生素E由Kato等人制备(Chem.Pharm.Bull.1993 41(3)：599-604)。胶束溶液是用吐温80、BRIJ 58和HCO-60配制的。异丙醇用作共溶剂，然后经真空蒸发被除去；残留的油玻璃(oil glass)随后通过涡旋被聚集在水中，作为胶束混悬液。乳剂也可以通过用大豆磷脂酰胆碱(卵磷脂)以及大豆油溶解维生素E获得。加入水并超声处理制得乳剂。不含乙醇的α-生育酚乳剂，通过用作治疗性药物的介质或载体的生物相容性表面活性剂来稳定，也已在美国专利号6,667,048和6,660,286中公开了。

E-Ferol，一种用于新生儿维生素E的补充和治疗的维生素E乳剂，也由Alade等人公开了(Pediatrics(1986)77(4)：593-597)。用于乳化E-Ferol中25mg/mL的维生素E的表面活性剂混合物是由9％的吐温80和1％的吐温20组成。然而，这种添加物并不安全。

使低溶性化合物增溶的一种备选方式是在非水性环境下直接增溶，例如，醇类(如乙醇)、二甲基亚砜、和/或甘油三乙酸酯。例如，WO 95/11039描述了使用维生素E(100毫克)、卵磷脂(20毫克)、乙醇(100毫克)和EUTANOL(500毫克)作为免疫抑制剂分子环孢素(50毫克)的注射制剂。美国专利号5,689,846描述了紫杉醇的多种醇溶液。美国专利号5,573,781公开了在乙醇、丁醇和己醇中的紫杉醇溶出，同在乙醇中递送相比，当在丁醇、己醇中递送时，增加了紫杉醇的抗肿瘤活性。

WO 95/31217公开了生育酚类可以用作实质上不溶于水的药物的溶剂和/或乳化剂，特别是用于局部用制剂的制备。提及了维生素E-TPGS用作含高浓度α-生育酚的制剂中的乳化剂的应用，由脂质层(α-生育酚)、药物和维生素E-TPGS构成的局部给药用制剂，所述维生素E-TPGS作为乳化剂在该制剂中的量低于25％w/w。

WO 97/03651公开了脂质介质药物递送组合物，其含有至少五种成分：治疗性药物、维生素E、溶解药物和维生素E的油、稳定剂(磷脂、卵磷脂或泊洛沙姆，泊洛沙姆是一种聚氧乙烯-聚氧丙烯的共聚物)和水。