[发明专利]连续合成N-酰化化合物的方法及进行所述方法的设备

说明书

本发明涉及氨基酸的酰化和所得酰化产物在制备化妆品和药物组合物中的用途。

已知胺官能团通过酰基氯的酰化反应称为肖特-鲍曼(Schotten-Baumann)反应已超过一个世纪；它广泛用于制备α-氨基酸的N-酰基衍生物、部分或完全蛋白水解产物的N-酰基衍生物。这种用途例如公开于美国专利US 2,463,779和以号WO 92/21318和WO 94/26694出版的国际申请中。

常规酰化方法包括氨基酸成盐的预先步骤，其后是用酰基氯将氨基酸的盐酰化的步骤，然后是将所得N-酰基盐水解的步骤。

然而，在这种方法中，酰化反应与以下副反应竞争，这以不想要的方式产生酰基氯的脂肪酸同系物：

R1-C(＝O)-Cl+NaOH----------＞R1-C(＝O)-H+NaCl。

后者副反应通过将酰基氯或酰基氯与氨基酸的混合物溶于有机溶剂如丙酮或甲基乙基酮中进行限制，以防止与存在于水相中的氢氧化钠副反应的发展。然而，丙酮为潜在的危险溶剂，这使得该方法进行起来很棘手。此外，该方法以700kg最终产物的批料以分批模式进行，这需要使用约0.5m³的反应器和显著量的溶剂。

以号US 5,942,635出版的美国专利公开了一种通过使肌氨酸钠水溶液料流、油酰氯料流和甲基乙基酮料流在管式反应器中同时循环且同时通过加入氢氧化钠溶液保持pH大于或等于10而连续合成N-酰基氨基羧酸或磺酸的方法。

Von Marian等(Tenside Detergents，17(1980)，4，第174-176页)公开了氨基羧酸或磺酸在特殊反应器中酰化的连续方法，这导致合成2-4重量％的脂肪酸作为反应的副产物。

US 2,463,779所述另一方案在于考虑到副反应的存在使用过量酰基氯，1-1.5摩尔酰基氯/摩尔胺官能团，以确保所有胺官能团的酰化。由于其不必要地消耗酰基氯和产生不需要的脂肪酸，因此这种方案是不令人满意的。

这就是为什么在其研究的上下文中，旨在使现有方法向更小危险的方法发展并使用较小尺寸的设备，同时满足最终产物在残余脂肪酸的量方面的质量标准，发明者已开发了为本专利申请主题的方法。

根据第一个方面，本发明一个主题是在水相中合成包含至少一个二价官能单元(M1)的N-酰基化合物或包含至少一个二价官能单元(M1)的N-酰基化合物的混合物的方法：

其中n表示等于0、1或2的整数，且R1表示包含1-17个碳原子的饱和或不饱和的线性或支化脂族基团，所述方法包括：

步骤A：使包含至少一个二价官能单元(M2)的化合物或包含至少一个二价官能单元(M2)的化合物的混合物：

其中n如二价官能单元(M1)中前述所定义，M表示碱金属原子，与式(IV)酰基卤：

其中R1如所述二价官能单元(M1)中前述所定义，X表示来自卤素类的原子，或与式(IV)酰基卤的混合物在水溶液中且大于7的pH下反应以形成包含至少一个二价官能单元(M3)的N-酰基化合物：

其中n、M和R1如上所定义，或包含至少一个二价官能单元(M3)的N-酰基化合物的混合物；

步骤B：在小于7的pH下将步骤A中得到的包含至少一个二价官能单元(M3)的N-酰基化合物或包含至少一个二价官能单元(M3)的N-酰基化合物的混合物水解，以形成所述包含至少一个二价官能单元(M1)的N-酰基化合物或所述包含至少一个二价官能单元(M1)的N-酰基化合物的混合物；

其特征在于：步骤A如下进行：使流速为d₁的所述式(IV)酰基卤料流、流速为d₂的所述包含至少一个二价官能单元(M2)的化合物或包含至少一个二价官能单元(M2)的化合物的混合物料流和流速为d₃的碱性水溶液料流随着时间的推移连续接触，同时保持式(IV)酰基卤/包含至少一个二价官能单元(M2)的化合物摩尔比小于1且大于或等于0.75，同时保持介质的pH小于或等于9.5，更特别地小于或等于9且大于或等于8。在以上定义的方法中，表述“来自卤素类的原子”原则上表示式(IV)中的X、氯原子或溴原子。

在以上定义的方法中，表述“碱性水溶液”原则上表示氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。

表述“碱金属”原则上表示二价官能单元M2和M3中的M、钠或钾。