[发明专利]递送货物诸如药物蛋白和/或遗传物质的组合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求于2008年2月7日提交的美国临时专利申请序列号61/026,964的权益，所述申请全部并入本文作为参考。

发明背景

脂质体已被通常地尝试用于遗传物质的递送(在Simoes，et al.，Expert Opin.Drug Deliv.2：237-254，2005中被评论)。然而，它们具有几个缺点，包括被血清成分结合(Pedroso de Lima，et al.，Curr.Med.Chem.10：1221-1231，2003)、在血管内皮细胞中优先的吸收(Dass and Choong，J.Control Release 113：155-163，2006)和差的全身性递送。靶向部分已允许向肺(Kawakami，et al.，Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.19：171-190，2002)和肝(Kawakami，et al.，Pharm.Res.17：306-313，2000)的特异性递送。

使用脂质体的生物活性蛋白递送更多地停留在实验室操作上(Sells，et al.，Biotechniques 19：72-76，78，1995)，并且其它的方法诸如病毒体已显示出一些优越性(Bungener，et al.，Biosci.Rep.22：323-338，2002)。因此，这表明了一个显然需要新的方法和组合物的领域。

此外，认为许多组织难于通过全身性脂质体递送系统进入，包括脑，所以直接注射技术已不得不被替代采用(Huynh，et al.，J.Control Release 110：236-259，2006)。由于局部注射限制能到达的组织的量，显然需要向中枢神经系统的全身性递送。

发明概述

本公开证明RLIP76脂蛋白体在体内递送货物分子、同时保持被递送货物的功能性的显著能力。RLIP76脂蛋白体能全身性地递送其货物，并递送到特定组织，包括但并不限于中枢神经系统、肺、肝脏、心脏和肾脏组织。可通过RLIP76脂蛋白体递送的货物分子包括核酸分子、RNA分子、DNA分子、小干扰RNA(siRNA)分子、反义分子、多核苷酸分子、寡核苷酸分子；蛋白分子和其它的小分子。RLIP76脂蛋白体可含有一个或更多个货物分子。在某些实施方式中，具有一个或更多个货物分子的RLIP脂蛋白体被口服(经口，orally)给予，用于货物分子的体内递送。在其它的实施方式中，具有一个或更多个货物分子的RLIP脂蛋白体在药学可接受的载体中被递送。

本公开的一个方面涉及RNA干扰组合物(″RNAi组合物″)。这些组合物包括含有RNAi分子的RLIP76脂蛋白体，RNAi分子例如小干扰RNA(″siRNA″)。RLIP76脂蛋白体促进功能性RNAi分子在体外或体内运输到细胞中。在某些实施方式中，为了抑制细胞中选择的靶基因、mRNA、或蛋白质的表达，本公开的RNAi组合物被给予。

本公开提供向细胞递送货物分子的方法，包括将细胞与含有RLIP76蛋白和至少第一货物分子的脂蛋白体接触。在某些实施方式中，细胞是脑、心脏、肝脏、肾脏、肺或眼细胞。在特定的实施方式中，细胞是神经元，例如多巴胺能的、γ-氨基丁酸能的、血清素能的或谷氨酸能的神经元，或神经胶质细胞，例如星形胶质细胞或少突胶质细胞。在其它的实施方式中，细胞是肿瘤细胞。在进一步的实施方式中，细胞是人类细胞。在进一步的实施方式中，细胞是内皮细胞，例如血管内皮细胞或脑中的血管内皮细胞。

本公开还提供包含脂蛋白体的组合物，该脂蛋白体包含RLIP76蛋白和货物分子，其中该脂蛋白体处于药学可接受的载体中。在某些实施方式中，药学可接受的载体配制成口服、腹膜内、静脉内、肌肉内、吸入、经粘膜、经皮、呼吸、肺或鼻给药。

此外，本公开提供将货物分子递送给需要它的受试者的方法，包括给予受试者治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含药学可接受的载体中的脂蛋白体，其中脂蛋白体包含RLIP76蛋白和货物分子。

在某些方面，货物分子是核酸分子或多肽分子。在特定的方面，货物分子是DNA分子、RNA分子、反义RNA分子、RNA抑制分子、小或短抑制RNA分子、核酶分子、三链体分子、适配子(aptomer)分子、短发夹RNA分子、微小RNA分子、小的非编码RNA分子或小调节RNA分子。在其它的方面，货物分子是与组织特异性启动子或细胞特异性转录应答元件可操作相连的核酸分子。