[发明专利]调节T细胞依赖性免疫应答的方法

说明书

背景技术

T淋巴细胞群包括数百万个细胞，其中每个细胞都在表面表达独特的受体(TCR：T细胞受体)。该异质性允许不同的T细胞特异性识别源于不同病原体的抗原。通过自身耐受的诱导避免自身抗原的识别。然而，在病理状态下自身抗原的识别引起自身免疫和自毁的炎性疾病。T淋巴细胞依赖性炎性疾病包括，例如哮喘、过敏症、类风湿关节炎、银屑病关节炎、关节炎、内毒素血症、I型糖尿病、炎性肠道疾病(IBD)、结肠炎、多发性硬化症、移植排斥反应、移植物抗宿主病、肌萎缩性侧索硬化症、脱髓鞘病、硬皮病、干燥综合征、Erdheim-Chester综合征、克罗恩病综合征、高安动脉炎、结节病、自身免疫性溶血性贫血、Werlhof特发性血小板减少综合征和皮肤病，比如银屑病、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤移植物抗宿主病、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、斑秃、白癜风、药物相关的疹、接触性超敏反应、红斑狼疮、苔藓痘疹样糠疹、慢性苔藓性糠疹、湿疹及扁平苔藓。

T细胞活化依赖于钙信号转导。细胞溶质钙升高代表适应性免疫应答调控中的必要线索。B细胞或T细胞受体的引发导致从ER中释放钙(Ca²⁺)，并进而激活质膜上Ca²⁺释放相关通道(CRAC)的开放，引起库容性钙进入(CCE)(Putney and Bird，Cell 75：199-201(1993))。磷酸酶钙神经素的活化是对T细胞成功活化关键的Ca²⁺依赖性事件的一个例证，其能使转录因子NFAT去磷酸并因而决定其核易位(Goldsmith and Weiss，Science 240：1029-1031(1988))。

细胞溶质Ca²⁺的增加并行于活跃的线粒体Ca²⁺摄入。线粒体作为高容量的Ca²⁺库，帮助避免细胞Ca²⁺过载，并另外有助于在空间限制区域迅速清除Ca²⁺。线粒体的后一个功能精密地调节Ca²⁺敏感蛋白的活性。例如，在ER上IP3受体附近的线粒体Ca²⁺缓冲被证明能增加足于CRAC活化的IP3的动态范围(Gilabert et al.，EMBO J 20：2672-2679(2001))，而CRAC通道附近的Ca²⁺缓冲降低它们的Ca²⁺依赖性失活速率(Hoth et al.，Proc Natl Acad Sci U S A 97：10607-10612；Hoth et al.，J CeU Biol 137：633-648(1997))。最终，线粒体Ca²⁺摄入通过激活丙酮酸、α-酮戊二酸和异柠檬酸脱氢酶，刺激三磷酸腺苷(ATP)的有氧合成(Jouaville et al.，Proc Natl Acad Sci USA 96：13807-13812(1999)；Hajnoczky et al.，Cell 82：415-424(1995))。Ca²⁺依赖的ATP的生产不仅满足受激细胞的较高的能量需求，也可能调节其它ATP调节的进程。

事实上，ATP也是一个广泛存在的细胞外信使(Burnstock，Trends Pharmacol Sci 27：166-176(2006))；Burnstock，Novartis Found Symp 276：26-48；discussion 48-57，275-281(2006))，或者通过分泌囊泡的胞吐作用或者通过间隙连接半通道释放到细胞外空间(Coco et al.，JBC 278：1354-1362(2003)；Cotrina et al.，PNAS 95：15735-15740(1998)；Bao et al.，FEBS Letters 572：65-68(2004))。ATP激活细胞外核苷酸的质膜受体(称为P2受体)，其中该受体几乎由所有细胞以不同的组合表达(Burnstock，Novartis Found Symp 276：26-48；discussion 48-57，275-281(2006))。P2受体被分为两亚类，称为P2X和P2Y受体。P2X 1～7受体都结合ATP并无选择性开放，常常使离子通道迅速脱敏。P2Y1、2、4、6、11～14受体优选结合ADP、UDP、UTP或UDP-葡萄糖，它们属于G-蛋白偶联的受体家族，并且它们的活化和CCE相关。