[发明专利]催产素类似物

说明书

发明的领域

本发明涉及新化合物、包含所述化合物的药物组合物、所述化合物在制造用于治疗尤其是泌乳功能受损病症(compromised lactation conditions)的药物中的应用以及用于治疗所述病症的方法，其中施用所述化合物。

背景

肽类催产素受体激动剂包括天然激素催产素和卡贝缩宫素(carbetocin)。

(催产素)

催产素是有效的子宫收缩剂，临床上用来引产，并且已经显示促进泌乳的发生和维持，Gimpl，G.等，Physiol.Rev.(生理学评论)81(2001)629-683和Ruis H.等，British Medical Journal(英国医学杂志)283(1981)340-342。卡贝缩宫素(1-脱氨-1-carba-2-酪氨酸(O-甲基)-催产素)也是一种临床上用于控制子宫收缩乏力和大量出血的有效子宫收缩剂。进一步的研究表明催产素激动剂有效用于治疗炎症和疼痛，包括腹痛和背痛；性功能障碍，男性和女性；肠易激综合征(IBS)、便秘和胃肠梗阻；孤独症、应激(stress)、焦虑症(anxiety)(包括焦虑障碍(anxiety disorder))和抑郁症(Pitman R.等，Psychiatry Research(精神病学研究)，48：107-117；Kirsch P等，The Journal of Neuroscience(神经科学杂志)，25(49)：11489-11493)；外科手术失血，控制产后出血，伤口愈合和感染；乳腺炎和胎盘分娩；和骨质疏松症。另外，催产素激动剂可以有效用于诊断癌症和胎盘功能不全。

催产素和卡贝缩宫素两者的缺点是它们缺少对血管加压素受体，尤其是V2受体的选择性。在施用催产素期间，通过诸如抗利尿作用和低钠血症的副作用观察到此缺点。

为了改善催产素的药理性质，已经合成了催产素的类似物。所述类似物由Grozonka Z.等在J.Med.Chem.(药物化学杂志)26(1983)555-559和J.Med.Chem.(药物化学杂志)26(1983)1786-1787，和由T.等在E.J.Pharmacol.(欧洲药理学杂志)355(1998)203-210中描述。另外，Fragiadaki M.等在E.J.Med.Chem.(欧洲药物化学杂志)(2007)799-806中已经描述了对催产素受体具有拮抗剂活性的催产素类似物。

本发明可以提供选择性的有效化合物，其在例如，泌乳功能受损病症的治疗中提供可行的替代物和/或改善。

发明内容

本发明涉及由通式(I)代表的化合物：

其中：

n选自0、1和2；

p选自0、1、2、3、4、5和6；

R₁选自任选用至少一个OH、F、Cl、Br、烷基或O-烷基取代基取代的芳基；

R₂选自R₄、H、烷基、环烷基、芳基和5元-和6元-杂芳环体系；

R₃选自H和，当R₂为R₄时与R₂形成环结构的共价键；

R₄为用至少一个O-烷基、S-烷基或OH取代基取代的C_1-6亚烷基部分；

W和X各自独立地选自CH₂和S，但不可以同时是CH₂；

烷基选自C_1-6直链和C_4-8支链烷基并且任选地具有至少一个羟基取代基；

芳基选自苯基和单-或多-取代的苯基；

条件是当R₂是H，p是1，R₃是H，n是1且W和X同时是S时，R₁不是4-羟基苯基；

环烷基选自C_3-6环烷基和任选地具有至少一个羟基取代基；和其溶剂化物和药用盐。

本发明可以进一步涉及由上面式(I)所代表的化合物，其具有进一步的条件，即当R₂是H，p是0，R₃是H，n是1且W和X同时是S时，R₁不是4-羟基苯基。因此，本发明可以涉及上面式(I)的化合物，其具有的条件是所述化合物不是[1-β-Mpa，7-Sar]OT和/或不是{脱氨[7-甘氨酸]催产素}。

为了本发明的目的，使用下面的术语。