[发明专利]血管性疾病的预防剂和/或治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及血管性疾病的预防剂和/或治疗剂，其特征在于，组合了COX-1选择性抑制剂或其制药学上可接受的盐与氯吡格雷(Clopidogrel)或其制药学上可接受的盐。

背景技术

自血小板由Donne于1842年发现以来(C.R.Acad.Sci.(paris)14，336-368，1842)，在很长时间内，一直被作为血液中止血所需的一种成分来对待。目前，明确了血小板不仅扮演着止血机制的主要角色，还表现出参与到在临床上受到注目的动脉硬化的产生、包括血栓性疾病的循环器官疾病、癌症转移、炎症、移植后的排斥反应以及免疫反应中等多种功能。

近年来，在以心绞痛、心肌梗塞等冠状动脉狭窄、大动脉狭窄为基础的疾病的治疗中，PTCA疗法或支架留置术迅速普及并取得了一定成果。但是，这些治疗方法具有伤害包括内皮细胞的血管组织、急性冠状动脉闭塞以及慢性期发作的再狭窄的问题。在这样的血行重建疗法后的各种血栓性事件中血小板起到了重要作用(Catheter Cardiovasc Interv 69：637-42，2007)。因此，虽然抗血小板药物的有效性受到期待，但就以往的抗血小板药物而言，还未证明充分的效果。

在这样的状况下，作为这些循环系统疾病的预防或治疗剂一直使用阿司匹林、西洛他唑、前列腺素I2、前列腺素E1、噻氯匹定、氯吡格雷(专利文献2和3)、双嘧达莫等抗血小板药物。在这些药物中，阿司匹林和氯吡格雷以血栓栓塞性疾病患者的血栓性事件的二次预防为目的采用单剂和并用的方式而广泛使用。

虽然氯吡格雷在以血栓栓塞性疾病患者为对象的CAPRIE试验中相对于阿司匹林血栓性事件发病率显著降低了8.7％(氯吡格雷5.83％/年vs.阿司匹林5.32％/年)，但其差别并不显著(非专利文献1)，因此迫切期望显示更高血栓性事件抑制率的药物。

另一方面，关于阿司匹林的血栓性事件抑制率报道了荟萃分析的结果，给药500-1500mg为19％、给药160-325mg为26％、给药75-150mg为32％、给药75mg以下为13％，未见明确的剂量依赖性(Br J Med324：71-86，2002)。另外，关于阿司匹林的副作用即胃消化道出血也报道了荟萃分析的结果，但发生频率未出现剂量依赖性，频率为2-3％(Br J Med 321：1183-7，2000)。从这些解析结果出发，在以血栓性事件预防为目的时，虽推荐低用量阿司匹林，但特别报道了对高危患者的血栓性事件抑制率低至25％程度(N Engl J Med 353：2373-83，2005)。

如上所述，认为阿司匹林和氯吡格雷的血栓性事件抑制率不令人满意，特别对急性冠动脉症候组(ACS)等高危患者而言不充分。从这样的背景出发，在CURE试验中，以非ST上升ACS患者为对象，研究了相对于阿司匹林的氯吡格雷的并用效果。通过这样，与阿司匹林单独给药组相比并用组的血栓性事件率显著降低20％(非专利文献2)。另外，在CHARISMA试验中，报道了在阿司匹林和氯吡格雷并用时对缺血性疾病患者有显著的二次血栓性事件抑制效果(非专利文献3)。然而，在CURE试验中，报道了并用组中出血性副作用显著增加，在CHARISMA试验中并用组没有出现与低危患者的一次预防效果有关的有用性。因此，认为今后抗血栓疗法的方向，是摸索出研制实现更高血栓性事件抑制率的药物，同时不仅考虑药效强度还考虑出血性副作用来设定这些药物的适当用法用量，将优异的药物互相并用的联合用药治疗。

阿司匹林是花生四烯酸代谢途径的限速酶即环氧合酶-1(COX-1)的不可逆抑制剂。已知COX存在亚型，除了结构型的COX-1之外，还有在炎症时表达的诱导型的COX-2。根据最近的总论，报道了具有强血小板凝集发生作用或血管收缩作用的血栓素A2(TXA2)由血小板COX-1产生，另一方面，具有强血小板凝集抑制作用或血管扩张作用的前列环素(PGI2)主要由血管内皮的COX-2产生，部分由COX-1产生(J Clin Invest 116：4-15，2006)。另外，还有通过抑制COX-1和COX-2两者而产生由阿司匹林或NSAIDs引起的胃溃疡的实验结果(Gastroenterology 119：706-14，2000)。

另一方面，已知具有COX-1选择性抑制活性的化合物，以及这些化合物不会产生以往在NSAIDs中可见的胃肠道障碍等副作用(专利文献1)。然而，这些化合物增强其它抗血栓药物的抗血栓作用，以及即使与其它抗血栓药物并用也不会产生胃肠道障碍等副作用的情况还未见报道。